En mycket aktiv katalysator som kan syntetisera läkemedelsmolekyler i kroppen har utvecklats av RIKENs kemister. Hos möss undertryckte ett anticancerläkemedel som samlats nära tumörer med den injicerade katalysatorn tumörtillväxt.
Artikeln är publicerad i tidskriften Chemical Science .
I konventionella läkemedel som tillförs genom injektion eller piller cirkulerar den aktiva läkemedelsmolekylen i hela kroppen och översvämmar inte bara målplatsen utan även friska vävnader. De resulterande biverkningarna kan vara så allvarliga att de kan orsaka permanent skada och tvinga behandlingen att avbrytas.
Att sätta samman läkemedelsmolekyler på målplatser i kroppen kan göra dem mer effektiva samtidigt som biverkningarna minimeras.
"Den direkta syntesen av läkemedel i kroppen skulle göra det möjligt för läkemedel att behandla sjukdomar utan att orsaka biverkningar i friska vävnader", säger Katsunori Tanaka, chefsforskare vid RIKEN Biofunctional Synthetic Chemistry Laboratory. "Det är därför vi behöver ett biokompatibelt biokatalyssystem för att utföra läkemedelssyntes nära målplatser i kroppen."
Teamet riktade in sig på läkemedelssammansättning i kroppen med hjälp av en katalytisk kemisk reaktion som kallas olefinmetates. "Olefinmetates är en av de mest effektiva metoderna för att konstruera kol-kol dubbelbindningar för att syntetisera läkemedel," förklarar Tanaka. "Om det kunde lösas i kroppen borde det göra det möjligt för oss att syntetisera många olika typer av droger."
De flesta kemiska katalysatorer deaktiveras snabbt av biomolekyler i blodomloppet. För att övervinna detta problem lindade teamet in en ruteniumbaserad olefinmetateskatalysator i ett skyddande protein som kallas humant serumalbumin.
Tanakas team hade tidigare visat att ett ruteniumkloridkomplex inbäddat i humant serumalbumin - som bildar en katalytisk sammansättning som kallas ett artificiellt metalloenzym - var något aktivt i blodet. Nu har de visat att byte till ruteniumjodidkomplex producerar ett vida överlägset artificiellt metalloenzym.
Vid låga katalysatorkoncentrationer katalyserade den nya albuminbaserade ruteniumjodid (AlbRuI) katalysatorn tre typer av olefinmetatesreaktioner i blod med högt utbyte.
"AlbruI visade också robust stabilitet under 24 timmar i blod", säger Tanaka. "Detta utökar biokompatibiliteten för artificiella metalloenzymer och öppnar dörren för utveckling av allmänna, metallbaserade artificiella metalloenzymer för katalytiska reaktioner i blod."
Teamet visade också att en låg dos av cancerinriktat AlbruI signifikant hämmade tumörtillväxt hos möss genom lokaliserad syntes av ett antitumörläkemedel.
Teamet avser att utöka användningen av sin katalysator. "Vi hoppas kunna använda AlbRuI för att syntetisera en mängd olika bioaktiva molekyler", säger Tanaka. "Då skulle vi kunna använda det för att behandla inte bara cancer utan även andra sjukdomar utan biverkningar."
Mer information: Igor Nasibullin et al, Catalytic olefin metates in blood, Chemical Science (2023). DOI:10.1039/D3SC03785A
Journalinformation: Kemisk vetenskap
Tillhandahålls av RIKEN
