Chirik-gruppen vid Princeton Department of Chemistry håller på med en av de stora utmaningarna med metallkatalyserad C–H-funktionalisering med en ny metod som använder en koboltkatalysator för att skilja mellan bindningar i fluoroarener och funktionaliserar dem baserat på deras inneboende elektroniska egenskaper .
I en tidning publicerad denna vecka i Science , visar forskare att de kan kringgå behovet av sterisk kontroll och styrande grupper för att inducera koboltkatalyserad borylering som är meta-selektiv.
Laboratoriets forskning visar upp ett innovativt tillvägagångssätt som drivs av djupa insikter i organometallisk kemi som har varit kärnan i dess uppdrag i över ett decennium. I det här fallet borrade Chirik Lab ner i hur övergångsmetaller bryter C–H-bindningar, och avslöjade en metod som kan ha enorma konsekvenser för syntesen av läkemedel, naturprodukter och material.
Och deras metod är snabb – jämförbar i hastighet med de som är beroende av iridium.
Forskningen beskrivs i "Kinetic and Thermodynamic Control of C(sp 2 )–H Activation Enable Site-Selective Borylation," av huvudförfattaren Jose Roque, en tidigare postdoc i Chirik Group; postdoc Alex Shimozono; och P.I. Paul Chirik, Edwards S. Sanford professor i kemi och tidigare labbmedlemmar Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier och Paul Peterson.
"Kemister har sagt i decennier, låt oss vända på syntetisk kemi och göra C–H-bindningen till en reaktiv del av molekylen. Det skulle vara otroligt viktigt för läkemedelsupptäckten för läkemedelsindustrin eller för att tillverka material", säger Chirik.
"Ett av sätten vi gör detta på kallas C–H-borylering, där du förvandlar C–H-bindningen till något annat, till en kol–borbindning. Att förvandla C–H till C–B är en inkörsport till fantastisk kemi. "
Bensenringar är högt representerade motiv inom medicinsk kemi. Men kemister förlitar sig på traditionella metoder för att funktionalisera dem. Chirik Group utvecklar nya metoder för att komma åt mindre utforskade rutter.
"Föreställ dig att du har en bensenring och den har en substituent på den," tillade Chikik. "Platsen bredvid kallas ortho, den bredvid kallas meta, och den motsatta kallas para. Meta C–H-bindningen är den svåraste att göra selektivt. Det är vad Jose har gjort här med en kobolt katalysator, och ingen har gjort det tidigare."
"Han har gjort en koboltkatalysator som är riktigt snabb och riktigt selektiv."
Roque, nu biträdande professor vid Princetons avdelning för kemi, sa att rationell design var kärnan i deras lösning.
"Vi började få en glimt av den höga aktiviteten för CH-aktivering tidigt under våra stökiometriska studier," sa Roque. "Katalysatorn aktiverade snabbt C–H-bindningarna av aromatiska lösningsmedel vid rumstemperatur. För att isolera katalysatorn var vi tvungna att undvika att hantera katalysatorn i aromatiska lösningsmedel," tillade han.
"Vi designade en elektroniskt rik men steriskt tillgänglig pincer-ligand som vi presenterade – baserat på några tidigare insikter från vårt labb samt några grundläggande organometalliska principer – skulle leda till en mer aktiv katalysator."
"Och det har det."
Toppmodern borylering använder iridium som en katalysator för steriskt driven CH-funktionalisering. Det är mycket reaktivt och det är snabbt. Men om du har en molekyl med många C–H-bindningar, misslyckas iridiumkatalysatorer att selektivt funktionalisera den önskade bindningen.
Som ett resultat av detta har läkemedelsföretagen vädjat om ett alternativ med mer selektivitet. Och de har sökt det bland första radens övergångsmetaller som kobolt och järn, som är billigare och mer hållbara än iridium.
Sedan deras första artikel om C–H-borylering 2014, har Chirik Lab formulerat konceptet med elektroniskt kontrollerad C–H-aktivering som ett svar på denna utmaning. Deras idé är att skilja mellan C–H-bindningar baserat på elektroniska egenskaper för att funktionalisera dem. Dessa egenskaper återspeglas i metall-kolbindningsstyrkan. Med katalysatorn som designats i denna forskning kan kemister träffa den valda bindningen och endast den valda bindningen genom att utnyttja dessa olika styrkor.
Men de upptäckte ett annat resultat som gör deras metod fördelaktig:platsselektiviteten kan ändras genom att utnyttja de kinetiska eller termodynamiska preferenserna för CH-aktivering. Denna selektivitetsväxling kan åstadkommas genom att välja ett reagens framför ett annat, en process som är lika strömlinjeformad som kostnadseffektiv.
"Platsselektiv meta-till-fluorfunktionalisering var en enorm utmaning. Vi gjorde stora framsteg mot det med denna forskning och utökade kemin till att inkludera andra substratklasser utöver fluoroarener", säger Roque. "Men som en funktion av att studera första radens metaller fick vi också reda på att vi kan ändra selektiviteten."
Tillade Chirik, "För mig är detta ett enormt koncept inom C–H-funktionalisering. Nu kan vi titta på metall-kolbindningsstyrkor och förutsäga var saker och ting kommer att gå. Detta öppnar en helt ny möjlighet. Vi kommer att kunna göra saker som iridium inte gör."
Shimozono kom till projektet sent i spelet efter att Roque redan hade upptäckt den centrala katalysatorn. Hans roll kommer att fördjupas under de kommande månaderna när han söker nya framsteg inom borylering.
"Joses katalysator är banbrytande. Vanligtvis krävs en helt annan katalysator för att ändra platsselektiviteten", säger Shimozono. "Tvärtemot denna dogm visade Jose att genom att använda B2 Pin2 eftersom borkällan ger metaselektiv kemi medan man använder HBPin som borkälla ger orto-selektiv borylering med samma iPr ACNCCo-katalysator.
"I allmänhet, ju fler metoder vi har för att installera grupper på specifika platser i molekyler, desto bättre. Detta ger läkemedelskemister fler verktyg för att göra och upptäcka mediciner mer effektivt."
Mer information: Jose B. Roque et al, Kinetisk och termodynamisk kontroll av C(sp2)–H-aktivering möjliggör platsselektiv borylering, Science (2023). DOI:10.1126/science.adj6527. www.science.org/doi/10.1126/science.adj6527
Journalinformation: Vetenskap
Tillhandahålls av Princeton University
