Sockerarter som polysackarider finns överallt i naturen och tros vara avgörande för att livet ska uppstå. I människor, de täcker ytan på alla celler och familjen av polysackarider som kallas GAG (glykosaminoglykaner) är särskilt rikliga och svåra att analysera.

GAG av typen heparansulfat spelar nyckelroller för att reglera många biologiska funktioner, inklusive inflammation, neurodegeneration och tumörmetastaser. Faktiskt, en speciell typ av heparansulfat som kallas heparin är för närvarande ett av de mest använda läkemedlen på kliniken där det används för att förhindra koagulation. Forskare försöker därför intensivt kartlägga de detaljerade strukturerna för heparansulfater och koppla dem till deras biologiska funktioner.

Än så länge, endast ett fåtal strukturer har framgångsrikt identifierats, men det kan komma att förändras. I en ny studie i Naturkommunikation från danska National Research Foundation Center for Glycomics vid Institutionen för cellulär och molekylär medicin, Köpenhamns universitet, Rebecca Miller och hennes team har uppfunnit en ny metod som kommer att öka kartläggningen av dessa strukturer.

"Att bestämma strukturerna är en nyckelfråga i forskningen om sockerarter. Om vi ​​känner till strukturen, vi kan avgöra vad ledtrådarna är för specifika biologiska funktioner och överväga potentiella sätt att utnyttja detta i utvecklingen av terapier. Detta är oerhört viktigt och kliniskt relevant, som visas av de allmänt använda antikoagulerande heparinerna, och den potentiella tillämpningen av nya heparinbaserade läkemedel för flera sjukdomar i framtiden, säger Dr. Rebecca Louise Miller, motsvarande författare till den nya studien och biträdande professor vid Copenhagen Center for Glycomics.

En ny teknik och ny EU -finansiering

Forskarnas nya metod kallas 'Shotgun ion mobility mass spectrometry sequencing' eller SIMMS2. Tekniken bygger på avancerad masspektrometri för att bryta sockerstrukturerna i mindre fragment, separera dem, och fingeravtryck dem jämfört med kända standarder. Virtuell återmontering av sockerbitarna till en bild av det ursprungliga sockret som ett stort pussel-bara oändligt mer komplicerat-kan för första gången bestämma större sekvenser av polysackarider som är tillräckligt stora för att fånga ledtrådarna som direkt fungerar som antikoagulation.

"Instrumenteringen bakom denna nya metod uppfanns av företaget Waters Ltd 2006 och är tillgänglig för många läkemedelsföretag och forskare. Detta innebär att metoden enkelt kan implementeras och användas i stor utsträckning för läkemedelsupptäckt av många forskargrupper på en kort period av tid, "säger professor Jeremy Turnbull, University of Liverpool och Copenhagen Center for Glycomics, medförfattare till studien.

GAG-teamet vid Copenhagen Center of Glycomics rapporterade nyligen den första cellbaserade metoden (GAGOme) för att producera alla varianter av GAG för upptäckt av funktioner och utveckling av terapier (Chen et al, Naturmetoder 2018), och detta kommer att kombineras med den nya metoden för sekvensering av GAG -strukturer. Förhoppningen är att följa upp många lovande terapeutiska effekter av hepariner vid cancer och neurogenerativa sjukdomar och föregångare för ny användning av GAG i medicin.

För att fortsätta utvecklingen av SIMMS -metoden och banbrytande för ny användning av GAG i medicin, Miller och Turnbull tilldelades nyligen ett EU -bidrag värt 3,8 miljoner euro till ett konsortium som också inkluderar forskare från Freie Universität Berlin, Utrecht universitet, University of Liverpool och Karolinska Institutet i Stockholm. De kommer också att tillämpa metoden för att förstå strukturella signaler från heparansulfat som reglerar stamceller för att generera specialiserade neuroner för behandling av Parkinsons sjukdom.