Om du i flera år frågade människorna som arbetade med att skapa nya läkemedel vad de önskade sig, skulle högst upp på deras listor stå ett sätt att enkelt ersätta en kolatom med en kväveatom i en molekyl.
Men två studier från kemister vid University of Chicago, publicerade i Science och Natur , erbjuda två nya metoder för att möta denna önskan. Fynden kan göra det lättare att utveckla nya läkemedel.
"Detta är det stora utmaningsproblemet som jag startade mitt labb för att försöka lösa", säger Mark Levin, docent i kemi och senior författare på båda tidningarna. "Vi har inte löst det helt, men vi har tagit två riktigt stora bitar ur problemet, och dessa fynd lägger en tydlig grund för framtiden."
Inom kemi kan en enda atom göra en enorm skillnad i en molekyl. Byt ut en kolatom mot en kväveatom, och hur läkemedelsmolekylen interagerar med sitt mål kan förändras dramatiskt. Det kan göra läkemedlet lättare att komma till hjärnan, till exempel, eller mindre benägna att ta tag i fel proteiner på vägen. Så när forskare skapar nya farmaceutiska läkemedel vill de ofta försöka byta ut en viss atom.
Problemet är att detta är mycket lättare sagt än gjort. För att bygga en molekyl måste du gå steg för steg. Om du kommer till slutet, men sedan börjar testa och tror att läkemedlet kan fungera bättre om du bara ändrade en atom, måste du gå tillbaka till början och återuppfinna hela processen.
"Det är en kostnads-nyttoanalys som spelar in. Är det värt det att börja om? Eller går man bara efter det man har?" förklarade Tyler Pearson, en postdoktor som är den första författaren till en av studierna.
Levins labb försöker hitta nya sätt att göra små förändringar i skelettet hos en molekyl utan att gå tillbaka till startlinjen.
I det här fallet ville de hitta ett sätt att byta ut en kolatom mot en kväveatom – ett specifikt byte som förekommer extremt ofta inom läkemedelskemi.
Men de befintliga metoderna för att göra detta har begränsad framgång. "Du kan av misstag radera fel kol i molekylen, och detta gör att resten av molekylen förskjuts", säger Jisoo Woo, doktorand och första författare i den andra studien. "Detta kan ha en enorm inverkan på hur väl den slutliga molekylen fungerar."
Samma princip som gör att byta en atom potentiellt mycket användbar, har också sin baksida:Om reaktionen ens har en oavsiktlig bieffekt av att flytta en annan atom, kan molekylen bli värdelös för sitt avsedda syfte.
Labbet kom på två olika, kompletterande sätt att närma sig problemet.
Ett tillvägagångssätt, som beskrivs i en artikel i Nature ledd av doktoranden Jisoo Woo, arbetar med molekyler som redan har en kväveatom i närheten i strukturen. Den nya metoden klyver ringen av atomer med ozon och använder sedan den första kvävemolekylen för att "leda" den andra in.
Det andra tillvägagångssättet, beskrivs i en artikel i Science ledd av Pearson, arbetar på molekyler som inte redan har en kväveatom. Den kan helt enkelt ta bort en kolatom – den högra – och ersätta den med en kväveatom.
Ingen av metoderna är perfekt ännu, sa forskarna. Men de erbjuder en väg framåt där ingen tidigare funnits.
Levin sa att teknikerna är användbara eftersom de är mer i linje med hur människor tänker när de utvecklar nya läkemedel. "Det är lite som att skriva på en dator istället för en skrivmaskin", sa han. "Det är mycket enklare på en dator eftersom det låter dig skriva som du tänker, vilket inte alltid är linjärt."
Forskarna påpekade att båda lösningarna involverade lite serendipity och uppfinningar.
"För mig är detta ett bra exempel på den kreativitet som du behöver för att göra genombrott inom kemin," sa Levin. "I båda hade vi snabba händelser som gav oss en glimt av något ovanligt, och som gav oss ett fotfäste vi kunde arbeta utifrån."
Mer information: Jisoo Woo et al, Kol-till-kväve enatomstransmutation av azaarener, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06613-4
Tyler J. Pearson et al, Aromatic nitrogen scanning by ipso-selektiv nitrene internalization, Science (2023). DOI:10.1126/science.adj5331
Journalinformation: Natur , Vetenskap
Tillhandahålls av University of Chicago
