ROS, såsom superoxid och väteperoxid, produceras som naturliga biprodukter av cellulär metabolism och när celler utsätts för externa stressfaktorer som strålning och toxiner. Medan ROS spelar en roll i cellulär signalering och immunitet, kan för höga nivåer orsaka oxidativ stress och skada proteiner, lipider och DNA, vilket leder till celldöd och olika sjukdomar.
En av de primära försvarsmekanismerna mot oxidativ skada involverar antioxidantenzymer såsom superoxiddismutaser (SOD). I synnerhet är mangansuperoxiddismutas (MnSOD), belägen i mitokondriematrisen, ett kritiskt enzym som katalyserar omvandlingen av superoxidradikalen till väteperoxid och syre.
Trots vikten av MnSOD för att skydda celler från oxidativ skada, förblev den detaljerade molekylära mekanismen genom vilken den utför denna funktion oklart. För att avslöja dessa hemligheter satte ett internationellt team av forskare under ledning av forskare från RIKEN Center for Sustainable Resource Science (CSRS) och Institute of Molecular Biology and Genetics (IMBG) ut för att fastställa strukturen av mänskligt MnSOD.
Med hjälp av toppmoderna kryoelektronmikroskopitekniker visualiserade forskarna framgångsrikt strukturen hos mänskligt MnSOD med en upplösning på 2,8 Å. Denna högupplösta struktur avslöjade det exakta arrangemanget av proteinets atomer och gav en detaljerad förståelse av dess molekylära arkitektur.
Forskarna fann att mänsklig MnSOD bildar en homotetramerisk struktur, med fyra identiska subenheter arrangerade i en tetraedrisk form. Denna organisation skapar en aktiv plats vid gränssnittet för varje par av subenheter, där superoxidomvandlingsreaktionen äger rum.
Dessutom avslöjade strukturen ett flexibelt ögleområde nära det aktiva stället som genomgår konformationsförändringar vid substratbindning. Denna konformationsförändring tillåter proteinet att effektivt fånga superoxidmolekyler och katalysera deras omvandling, vilket förbättrar dess skyddande funktion mot oxidativ stress.
Resultaten från denna studie ger viktiga insikter i den molekylära mekanismen för MnSOD för att skydda celler mot oxidativ skada. Att förstå dessa strukturella och mekanistiska detaljer kan bana väg för utvecklingen av nya terapeutiska strategier för att förbättra cellulär motståndskraft mot oxidativ stress och bekämpa oxidativ stress-relaterade sjukdomar.
Studien, med titeln "Cryo-EM-struktur av humant mangansuperoxiddismutas avslöjar den molekylära mekanismen för superoxidomvandling", publicerades i tidskriften Nature Communications.
