EPFL-forskare har skapat en ny datormodell som kan bidra till bättre design av allosteriska läkemedel, som styr proteiner "på distans".

Enzymer är stora proteiner som är involverade i praktiskt taget alla biologiska processer, underlättar en mängd biokemiska reaktioner i våra celler. På grund av detta, en av de största ansträngningarna inom läkemedelsdesign idag syftar till att kontrollera enzymer utan att störa deras så kallade aktiva ställen – den del av enzymet där den biokemiska reaktionen äger rum. Detta tillvägagångssätt "på avstånd" kallas "allosterisk reglering", och att förutsäga allosteriska vägar för enzymer och andra proteiner har rönt stort intresse. Forskare från EPFL, med kollegor i USA och Brasilien, har nu utvecklat ett nytt matematiskt verktyg som möjliggör effektivare allosteriska förutsägelser. Verket publiceras i PNAS .

Allosteriska läkemedel

Allosterisk reglering är en grundläggande molekylär mekanism som modulerar många cellprocesser, finjustera dem och göra dem mer effektiva. De flesta proteiner innehåller delar i sin struktur bort från deras aktiva plats som kan riktas mot att påverka deras beteende "på avstånd". När en allosterisk modulatormolekyl – vare sig den är naturlig eller syntetisk – binder en sådan plats, det ändrar proteinets 3D-struktur, vilket påverkar dess funktion.

Den främsta anledningen till att allosteriska ställen är av sådant intresse för läkemedelsdesign är att de kan användas för att hämma eller förbättra aktiviteten hos ett protein, t.ex. bindningsstyrkan hos ett enzym eller en receptor. Till exempel, diazepam (Valium) verkar på ett allosteriskt ställe av GABAA-receptorn i hjärnan, och ökar dess bindningsförmåga. Dess motgift, flumazenil (Lanexat), agerar på samma sida, utan hämmar istället receptorn.

Generellt, ett allosteriskt läkemedel skulle också användas i en jämförelsevis lägre dos än ett läkemedel som verkar direkt på proteinets aktiva plats, vilket ger effektivare behandlingar med färre biverkningar.

Utveckla en allosterisk modell

Trots vikten av allosteriska processer, vi förstår fortfarande inte helt hur en molekyl som binder till en avlägsen och till synes oviktig del av ett stort protein kan förändra sin funktion så dramatiskt. Nyckeln ligger i proteinets övergripande arkitektur, som avgör vilka typer av 3D-förändringar en allosterisk effekt kommer att ha.

Matthieu Wyarts labb vid EPFL försökte ta itu med flera frågor angående vår nuvarande förståelse av allosteriska arkitekturer. Forskare klassificerar dessa i två typer:gångjärn, som orsakar saxliknande 3D-förändringar, och klippa, som innebär att två plan rör sig sida vid sida. Trots att det är klart mekaniskt, de två modellerna fångar inte alla fall av allosteriska effekter, där vissa proteiner inte kan klassificeras som att ha vare sig gångjärns- eller skjuvningsarkitekturer.

Forskarna utforskade alternativa allosteriska arkitekturer. Specifikt, de såg på strukturen av proteiner som slumpmässigt packade sfärer som kan utvecklas för att utföra en given funktion. När en sfär rör sig på ett visst sätt, denna modell kan hjälpa forskare att spåra dess strukturella inverkan på hela proteinet.

Genom att använda detta tillvägagångssätt, forskarna tog upp flera frågor som konventionella modeller inte svarar på tillfredsställande. Vilka typer av 3D-"arkitektur" är känsliga för allosteriska effekter? Hur många funktionella proteiner med liknande arkitektur är det? Hur kan dessa modelleras och utvecklas i en dator för att erbjuda förutsägelser för läkemedelsdesign?

Med hjälp av teori och datorkraft, teamet utvecklade en ny modell som kan förutsäga antalet lösningar, deras 3D-arkitekturer och hur de två förhåller sig till varandra. Varje lösning kan till och med skrivas ut i en 3D-skrivare för att skapa en fysisk modell.

Modellen föreslår en ny hypotes för allosteriska arkitekturer, introducerar konceptet att vissa regioner i proteinet kan fungera som hävarmar. Dessa spakar förstärker svaret som induceras genom att binda en ligand och tillåter verkan på avstånd. Denna arkitektur är ett alternativ till de gångjärns- och skjuvkonstruktioner som erkändes tidigare. Beräkningsmetoden kan också användas för att studera sambandet mellan samevolution, mekanik, och funktion, samtidigt som du är öppen för många tillägg i framtiden.