Medan det mesta av biologi och medicin fokuserar på nyckelrollerna gener och kemikalier spelar i bildandet och kontrollen av levande system, det rumsliga arrangemanget av komponenterna som utgör dessa system och de fysiska krafter de upplever blir alltmer erkända som lika viktiga. Donald Ingber, M.D., Ph.D., Grundande chef för Wyss Institute vid Harvard University, började undersöka denna "livets arkitektur" för över trettiofem år sedan, och upptäckte att naturen använder en arkitektonisk princip som kallas "tensegrity" (kort för "tensional integritet") för att stabilisera formen på levande celler och för att bestämma hur de reagerar på mekaniska krafter.

Tensegritetsstrukturer består av element som antingen är i ett tillstånd av spänning eller komprimering, och balansen mellan de samverkande krafterna tillåter sådana strukturer att stabilisera sig i isometrisk spänning, ungefär som muskler och ben i våra kroppar. Denna inre spänning eller "förspänning" gör att hela strukturen kan motstå påfrestningar från yttre krafter, deformeras på ett kontrollerat sätt, och återvänder spontant till sin ursprungliga form när stressen avlägsnas. Tanken att spändhet dikterar formen och organisationen av levande celler var från början kontroversiell, men som ett resultat av experimentell validering i flera system, det har fått större acceptans med tiden.

Tensegrity kan också vara hierarkisk, genom att varje strukturelement själv kan vara en tensegrity -struktur i mindre skala, med spänningsintegritet bibehållen både lokalt och globalt. Baserat på dessa egenskaper, Ingber föreslog också i en "Scientific American" -artikel 1998 att tensegrity kunde gälla bortom mobilnivån för alla livsstorlekar, från atomer till hela organismer. Nyligen utförda arbeten av Ingber och andra har gett experimentellt stöd för den hypotesen genom att visa att tensegrity används i skalan av cellkärnor, cytoskeletala element, och enskilda molekyler. Dock, undersöka hur tensegrity fungerar i komplexa hierarkiska strukturer som genomgår dramatiska förändringar i form och form (som enzymer och andra proteiner) har visat sig vara utmanande, delvis på grund av begränsningarna i befintliga biologiska modelleringsmetoder.

Med hjälp av en nyutvecklad flerskalig modelleringsmetod, Ingber (som också är Judah Folkman professor i vaskulär biologi vid Harvard Medical School och Vascular Biology Program på Boston Children's Hospital, och professor i bioingenjör vid Harvards John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences) och Wyss Staff Scientist Charles Reilly har nu framgångsrikt visat att tensegrity -principer används på olika nivåer av storlek och strukturell komplexitet i levande celler. Deras arbete avslöjade också hur tensegritybaserade förändringar i molekylär form kan driva celldelarnas rörelse. Forskningen, redovisas i Extreme Mekanik bokstäver , belyser vidare vikten av tensegrity som en grundläggande princip i biologin.

Teamets nya beräkningsmodelleringsmetod har en helhetssyn, behandla varje modell som en serie matematiska operationer som dynamiskt kan förändras som svar på olika indata snarare än en samling statiska datapunkter. "Skillnaden mellan vår metod och andra modelleringsmetoder är lite som de olika sätten du kan använda Excel-kalkylblad, "säger Reilly." Om du manuellt lägger in en massa data i ett kalkylblad och sedan ändrar innehållet i en cell, det kommer inte att uppdatera de andra cellerna runt det. Men om du använder en formel och matar in dataändringar genom den formeln, den uppdaterar automatiskt alla celler i kalkylarket. Det är i grunden vad vi gör, men för multiskala modeller av biologiska molekyler och system av varierande storlek och komplexitet. "

Denna strategi, även känd som "procedurmodellering, "gör det möjligt att integrera data från olika storleksskalor och format i en modell i flera skalor, bygga den nedifrån och upp och ner samtidigt, snarare än att börja med diskreta datamängder som var och en beskriver endast en aspekt av modellen och försöker förena dem. I en nyligen publicerad publikation i ACS Nano, Reilly och Ingber utvecklade denna metod genom att kombinera datoranimationsmjukvarutillvägagångssätt från underhållningsindustrin med rigorösa simuleringsverktyg för molekylär dynamik som vanligtvis används inom biologisk forskning. De använde denna nya simuleringsmetod för att bygga en modell av en spermiecell som visar mobil rörelse från enskilda dyneinproteinmolekyler i svansen ända upp till hela cellen, tillåta dem att observera hur förändringar på atomnivå återspeglas i strukturer i större skala. De utnyttjade också detta framsteg för att producera en underhållande animerad film för lekmän som förmedlar skönheten och undret med äggbefruktning, berättigad, "Början, "som publicerades tillsammans med tidningen.

I deras nyaste artikel, de visar att samma modell avslöjar tensegrity på jobbet över flera storleksskalor i den hierarkiska strukturen i en levande cell. På molekylär nivå, enskilda dyneinmolekyler vars former stabiliseras genom förspänning befanns ha områden med ökad styvhet runt sina ATP -bindningsställen, som motstår deformation genom att inkommande energi från ATP och istället översätter den kraften till dyneinmolekylens karaktäristiska rörelse. De kollektiva formförändringarna hos flera dyneiner genererar dragkrafter som utövas på de långa, kompressionsresistenta mikrotubuli till vilka de är bundna i en större skala. Dessa dragkrafter driver sedan cyklisk böjning av mikrotubuli, vilket orsakar rytmisk böjning av spermiesvansen på hela cellnivå.

"Detta är den första studien, så vitt vi vet, som visar den mekaniska kontinuiteten, stamöverföring, och konformationsförändringar som orsakas av kemisk energiutsläpp från atomskalan upp genom helcellsnivån, liksom hur tensegrity styr dessa förändringar för att driva mobilrörelser, säger Ingber.

Forskarna modellerade sedan ett nytt system med samma process:mitokondriella enzymet ATP-syntas, som också uppvisar en tydlig konformationsförändring som dikteras av applicering av kraft på enzymstrukturen, som sprids via tensegrity. Att ändra koncentrationen av enzymets substratmolekyl i modellen gav ett resultat som beskrev hur ATP -syntas interagerar med dess mikromiljö. Ytterligare undersökningar föreslog att den högre förekomsten av enzymmolekyler på de inre kontra yttre vikningarna av mitokondriella cristae kunde, faktiskt, bidrar också till mikromiljöns fysiska egenskaper, vilket innebär att tensegrity också stabiliserar strukturer i omfattningen av komplexa multimolekylära interaktioner.

"Vi fokuserade vår forskning i detta dokument på strukturer i cellskalan och nedåt, men denna modelleringsmetod kan också utökas till större strukturer, så att du kan modellera nästan alla multiskala system, "säger Reilly. Forskarna räknar med att deras tillvägagångssätt skulle kunna användas för att ta fram modeller för en mängd olika applikationer, från mekanobiologi till cellulär signaltransduktion till avkodning av själva livets grund.

"Tensegrity är ett bra exempel på en biologisk designprincip som vi har inspirerats av här på Wyss Institute, och som vi utnyttjar för att skapa ny teknik, "tillägger Ingber." Till exempel, arbetar med [Founding Core Faculty-medlem och Molecular Robotics co-lead] William Shih, vi byggde tensegrity-baserade DNA-nanoenheter som kan programmeras för att ändra form vid behov för biomedicinska tillämpningar, och med [Core Faculty Member och Bioinspired Robotics co-lead] Radhika Nagpal, vi konstruerade en självdeformerande, modulär robot som kan utföra en mängd olika manövrar snabbare än traditionella robotar. Nu när vi har ett modelleringssätt som validerar och inkorporerar tensegrity, vi hoppas kunna studera och använda den på helt nya och oväntade sätt."