För nio år sedan, forskare vid Cedars-Sinais Maxine Dunitz Neurokirurgiska institut upptäckte ett subtilt skifte som inträffade i molekylär smink av den mest aggressiva typen av hjärntumörer, glioblastoma multiforme. Med ytterligare studier, de fann att ett specifikt protein som kallas laminin-411 spelar en viktig roll i en tumörs förmåga att bygga nya blodkärl för att stödja dess tillväxt och spridning. Men teknik fanns inte då för att blockera detta protein.
Nu, använder ny läkemedelsteknik som ingår i en avancerad vetenskap som kallas nanomedicin, forskargruppen har skapat ett "nanobiokonjugat" -läkemedel som kan ges genom intravenös injektion och transporteras i blodet för att rikta hjärntumören. Den är konstruerad för att specifikt genomsyra tumörcellväggen, kommer in i endosomer, mobila fack i cellerna.
När endosomer mognar, de blir sura (lågt pH), och en kemisk komponent i läkemedlet utlöser vid denna tidpunkt, bryter endosomernas membran. Frigörda läkemedel blockerar tumörcellens produktion av laminin-411, det "maligna" proteinet i nya tumörkärl. Av sin natur, läkemedlet är giftfritt för icke-tumörceller; biverkningar i samband med konventionell kemoterapi är inte ett problem med denna klass av läkemedel.
Detta tillvägagångssätt tros vara det första i sitt slag-den första applikationen av en pH-beroende endosomflyktsenhet i läkemedel som administreras intravenöst för behandling av hjärncancer-som rapporterats i Förfaranden från National Academy of Sciences . Studier på laboratoriemöss visar att detta system tillåter stora mängder antitumörmedicin att ackumuleras i tumörer, väsentligt bromsar tillväxten av nya kärl och tumörerna själva. Tumörer hos djur som behandlats med läkemedlet var 90 procent mindre än i en kontrollgrupp.
Gliom, en typ av maligna hjärntumörer, är extremt svåra att behandla. Deras tendens att sprida sig till frisk hjärnvävnad och deras förmåga att återkomma på avlägsna platser gör dem praktiskt taget omöjliga att helt avlägsna kirurgiskt. De motstår kemoterapi och strålbehandling, och själva hjärnan "skyddas" av blod-hjärnbarriären och immunsystemets mekanismer som motarbetar de flesta behandlingar.
Systemet som utvecklats vid Cedars-Sinai-ett nanobiokonjugat-verkar rensa stora hinder för behandling av hjärntumör. Nanokonjugat är den senaste utvecklingen av molekylära läkemedel som är utformade för att komma in i celler och specifikt ändra definierade mål inom dem. Som föreslås av termen "biokonjugat, "dessa system innehåller kemiska" moduler "fästa (konjugerade) till ett leveransfordon med starka kemiska bindningar. Sådana bindningar förhindrar att komponenterna skadas eller separeras i vävnader eller blodplasma under transit. Men med uppfinningsrik läkemedelsteknik, antitumörkomponenten aktiveras direkt inuti tumörceller.
Ett nanokonjugat existerar som en enda kemisk enhet, med dess komponenter som utför kritiska uppgifter i en förutbestämd sekvens och attackerar flera mål samtidigt. Det ultimata överfallet på en tumörcell beror på ett komplex, välkoreograferad kedja av biokemiska händelser, såsom:penetrering av blod-hjärnbarriären och blod-hjärntumörbarriären; specifikt homing till tumörceller; genomträngande väggarna i blodkärl och tumörceller; släppa antitumörläkemedel på rätt plats och tid; och demonteringsmekanismer som hjälper tumörmatande blodkärl att växa.
"Detta nanobiokonjugat skiljer sig från tidigare nanomedicinläkemedel eftersom det levererar och släpper ut antitumörläkemedel i tumörceller, inte bara på platsen för en tumör, "sa forskaren Julia Y. Ljubimova, M.D., Ph.D., senior författare till artikeln. Hon leder Laboratory Delivery and Nanomedicine Laboratory på avdelningen för neurokirurgi vid Cedars-Sinai. Andra stora bidragsgivare till denna studie och artikeln inkluderar:Hui Ding, Ph.D., och Eggehard Holler, Ph.D., apotek, biokemister och immunologer. Holler är anslutet till både Cedars-Sinai och University of Regensburg i Tyskland.
Cedars-Sinais läkemedel, en makromolekyl på 20 till 30 nanometer i storlek, är baserad på en mycket renad form av polymalsyra härledd från encellsorganismen Physarum polycephalum. När nanokonjugatet har utfört sina uppgifter, kroppen smälter det helt, lämnar inga skadliga rester.
"Baserat på våra studier, detta nanokonjugat verkar vara en säker och effektiv leveransplattform som också kan vara lämplig vid behandling av degenerativa hjärntillstånd och en mängd andra störningar. Det nedbryts ofarligt till koldioxid och vatten, giftfri mot normal vävnad, och, till skillnad från vissa droger, det är icke-immunogent, vilket betyder att det inte stimulerar immunsystemet till att orsaka allergiska reaktioner som kan sträcka sig från mild hosta eller utslag till plötsliga, livshotande symptom, "Ljubimova sa. Forskare räknar med att mänskliga kliniska prövningar av läkemedlet kommer att börja inom en snar framtid.
