UCLA biokemister har designat specialiserade proteiner som sätter sig själva för att bilda små molekylära burar hundratals gånger mindre än en enda cell. Skapandet av dessa miniatyrstrukturer kan vara det första steget mot att utveckla nya metoder för läkemedelstillförsel eller till och med designa konstgjorda vacciner.

"Detta är den första avgörande demonstrationen av ett tillvägagångssätt som kan användas för att kombinera proteinmolekyler för att skapa en hel rad av nanoskala material, sa Todd Yeates, en UCLA-professor i kemi och biokemi och medlem av UCLA–DOE Institute of Genomics and Proteomics och California NanoSystems Institute vid UCLA.

Publicerad 1 juni i tidskriften Vetenskap , forskningen skulle kunna användas för att skapa burar från valfritt antal olika proteiner, med potentiella tillämpningar inom medicin och molekylärbiologi.

UCLA doktorand Yen-Ting Lai, huvudförfattare till studien, använde datormodeller för att identifiera två proteiner som kunde kombineras för att bilda perfekt formade tredimensionella pusselbitar. Tolv av dessa specialiserade delar passar ihop för att skapa en molekylär bur bara en bråkdel av storleken på ett virus.

"Om du bara kopplar ihop två slumpmässiga proteiner, du förväntar dig att få ett oregelbundet nätverk, " sa Yeates, senior författare till studien. "För att kontrollera geometrin, Tanken var att göra en stel länk som håller de två proteinerna på plats som om de vore delar av ett leksakspussel."

De specifikt designade proteinerna griper in i varandra för att bilda ett ihåligt gitter som kan fungera som kärl för läkemedelstillförsel, han sa.

"I princip, det skulle vara möjligt att fästa en igenkänningssekvens för cancerceller på utsidan av buren, med ett toxin eller någon annan "magisk kula" inuti, " sa Yeates. "På det sättet, läkemedlet kan levereras direkt till vissa mål som tumörceller."

I detta skede, de sammansatta proteinburarna är tillräckligt porösa för att ett läkemedel som placeras inuti sannolikt skulle läcka ut under leveransprocessen, sa Lai. Hans nästa projekt kommer att innebära att bygga en ny molekylär bur med en inredning som kommer att bli bättre tätad.

En annan användning för de mångsidiga proteinstrukturerna kan vara som konstgjorda vacciner. Vissa traditionella vacciner använder ett inaktivt ytprotein från ett virus för att lura kroppens immunsystem att tro att det är under attack. Denna metod är inte alltid effektiv, eftersom proteinet i fråga ibland inte ser tillräckligt ut som viruset för att utlösa en stark reaktion från kroppens försvarare.

Dock, genom att dekorera ytan på en molekylär bur med flera kopior av virusidentifierande proteiner, de små strukturerna kan bättre härma ett virus, stimulera ett immunsvar som är ännu starkare än ett traditionellt vaccin och bättre skydda den mänskliga mottagaren från sjukdom.

Innan dessa proteinstrukturer kan användas i medicinska tillämpningar, själva molekylbehållarna måste vara konstruerade av människoliknande proteiner, snarare än de för närvarande använda bakteriella proteinerna som människokroppen omedelbart kan ta bort från cirkulationen, sa Yeates.

"Vår första utmaning kommer att vara att upprepa den här typen av design med molekyler som är mindre benägna att generera ett värdimmunsvar, " sa han. "Allmänt vi vill använda proteiner som ser ut som mänskliga proteiner så att kroppen inte känner igen dem som främmande."

Idén om att bygga komplex, självmonterade proteinstrukturer har varit Yeates ambition sedan han publicerade en artikel som beskriver det preliminära arbetet med denna metod 2001. Ändå låg konceptet på baksidan i 10 år tills Yen-Ting Lai gick med i Yeates forskargrupp. Med tre magisterexamen - i strukturbiologi, bioinformatik och biomedicinsk ingenjörskonst — Lai hade den rätta kombinationen av färdigheter för att få forskningen att förverkligas, sa Yeates.

Detta projekt är federalt finansierat av National Science Foundation. Andra medförfattare inkluderar UCLA senior forskare Duilio Cascio.

Ett andra genombrott

Ett andra papper medförfattare av Yeates skapar liknande designade molekylära burar med flera kopior av samma protein som byggstenar. Forskarna kontrollerar formen på buren genom att beräkna sekvensen av aminosyror som är nödvändiga för att länka samman proteinerna i rätt vinklar. Forskningen, även publicerad idag i Vetenskap , resultatet av ett samarbete mellan UCLA-teamet och professor David Baker vid University of Washington.

Denna alternativa metod representerar ett mer mångsidigt tillvägagångssätt eftersom det bara kräver en typ av protein för att bilda en struktur, sa Yeates. Dock, Att skapa olika typer av länkar mellan de identiska proteinerna är fortfarande en stor utmaning. Huvudförfattaren Neil King, en postdoktor vid University of Washington och en före detta student vid Yeates, tog de många datorgenererade möjligheterna och testade varje version experimentellt tills han hittade en som gav rätt beteende.