Shanta Dhar, höger, en biträdande professor i kemi vid UGA Franklin College of Arts and Sciences, och doktoranden Sean Marrache har tillverkat nanopartiklar som ökar effektiviteten av läkemedel genom att leverera dem till cellernas mitokondrier. Kredit:John Paul Gallagher/University of Georgia
Nanopartiklar har visat stort lovande när det gäller riktad leverans av läkemedel till celler, men forskare vid University of Georgia har förfinat läkemedelstillförselsprocessen ytterligare genom att använda nanopartiklar för att leverera läkemedel till en specifik organell i celler.
Genom att rikta in mitokondrier, ofta kallad "cellernas kraftverk, "Forskarna ökade effektiviteten av mitokondrieverkande läkemedel som används för att behandla cancer, Alzheimers sjukdom och fetma i studier utförda med odlade celler.
"Mitokondrien är en komplex organell som är mycket svår att nå, men dessa nanopartiklar är konstruerade så att de gör rätt jobb på rätt plats, " sa seniorförfattaren Shanta Dhar, en biträdande professor i kemi vid UGA Franklin College of Arts and Sciences.
Dhar och hennes medförfattare, doktorand Sean Marrache, använt en biologiskt nedbrytbar, FDA-godkänd polymer för att tillverka sina nanopartiklar och använde sedan partiklarna för att kapsla in och testa läkemedel som behandlar en mängd olika tillstånd. Deras resultat publicerades denna vecka i tidiga upplagan av tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences .
För att testa effektiviteten av deras läkemedelsinriktningssystem mot cancer, de inkapslade läkemedlet lonidamin, som verkar genom att hämma energiproduktionen i mitokondrierna, och, separat, en form av antioxidanten vitamin E. De behandlade sedan odlade cancerceller och fann att mitokondriell inriktning ökade läkemedlens effektivitet med mer än 100 gånger jämfört med enbart läkemedlen och fem gånger jämfört med leveransen av läkemedel med nanopartiklar som rikta sig mot utsidan av celler.
Liknande, föreningen curcumin har visat lovande när det gäller att hämma bildningen av amyloidplack som är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom, men det bryts snabbt ned i närvaro av ljus och bryts snabbt ned av kroppen. Genom att kapsla in curcumin i de mitokondrierinriktade nanopartiklarna, dock, forskarna kunde återställa förmågan hos hjärnceller i kultur att överleva trots närvaron av en förening som uppmuntrar plackbildning. Nästan 100 procent av cellerna som behandlats med de mitokondrierinriktade nanopartiklarna överlevde i närvaro av den plack-inducerande föreningen, jämfört med 67 procent av cellerna behandlade med fritt curcumin och 70 procent av cellerna behandlade med nanopartiklar som riktar sig mot utsidan av celler.
Till sist, forskarna kapslade in fetmadrogen 2, 4-DNP – som fungerar genom att göra energiproduktionen i mitokondrierna mindre effektiv – i deras nanopartiklar och fann att det minskade produktionen av fett från odlade celler som kallas preadipocyter med 67 procent jämfört med celler som behandlats med enbart läkemedlet och med 61 procent av celler behandlade med nanopartiklar som riktar sig mot utsidan av celler.
"Många sjukdomar är förknippade med dysfunktionella mitokondrier, men många av de läkemedel som verkar på mitokondrierna kan inte ta sig dit, " Sa Marrache. "Istället för att försöka förändra drogerna, som kan minska deras effektivitet, vi kapslar in dem i dessa nanopartiklar och levererar dem exakt till mitokondrierna."
Dhar sa att det inte är någon enkel bedrift att få droger till mitokondrierna. När du går in i celler, nanopartiklar kommer in i ett sorteringscenter som kallas endosomen. Det första Dhar och Marrache var tvungna att visa var att nanopartiklarna flyr från endosomen och inte hamnar i cellernas slutförvaringscenter, lysosomen.
Själva mitokondrierna skyddas av två membran åtskilda av ett mellanrum. Det yttre membranet tillåter bara molekyler av en viss storlek att passera igenom, medan det inre membranet bara tillåter molekyler av ett givet laddningsintervall att passera. Forskarna konstruerade ett bibliotek av nanopartiklar och testade dem tills de identifierade det optimala storleksintervallet - 64 till 80 nanometer, eller ungefär 1, 000 gånger finare än bredden på ett människohår – och en optimal ytladdning, plus 34 millivolt.
Dhar noterar att komponenterna de använde för att skapa nanopartiklarna är FDA-godkända och att deras metoder är mycket reproducerbara och därför har potential att översättas till kliniska miljöer. Forskarna testar för närvarande sitt riktade leveranssystem på gnagare och säger att de preliminära resultaten är lovande.
"Mitokondriell dysfunktion orsakar många störningar hos människor, "Dhar sa, "så det finns flera potentiella tillämpningar för detta leveranssystem."
