I denna illustration, fagemidplasmider infekterar en riktad bakterie. Upphovsman:Christine Daniloff och Jose-Luis Olivares/MIT (plasmid illustration med tillstånd av forskarna)
Den globala ökningen av antibiotikaresistens är ett växande hot mot folkhälsan, skadar vår förmåga att bekämpa dödliga infektioner som tuberkulos.
Vad mer, ansträngningarna att utveckla nya antibiotika håller inte jämna steg med denna tillväxt i mikrobiell resistens, vilket resulterar i ett akut behov av nya metoder för att hantera bakteriell infektion.
I en artikel publicerad online i tidningen Nano bokstäver , forskare vid MIT, Broad Institute of MIT och Harvard, och Harvard University avslöjar att de har utvecklat ett nytt sätt att döda skadliga bakterier.
Forskarna har konstruerat partiklar, känd som "fagmider, "kan producera toxiner som är dödliga för riktade bakterier.
Bakteriofager - virus som infekterar och dödar bakterier - har använts i många år för att behandla infektioner i länder som i tidigare Sovjetunionen. Till skillnad från traditionella bredspektrumantibiotika, dessa virus riktar sig mot specifika bakterier utan att skada kroppens normala mikroflora.
Men bakteriofager kan också orsaka potentiellt skadliga biverkningar, enligt James Collins, termeerprofessorn i medicinsk teknik och vetenskap vid MIT:s avdelning för biologisk teknik och Institutet för medicinsk teknik och vetenskap, som ledde forskningen.
"Bakteriofager dödar bakterier genom att lysera cellen, eller få det att spricka, "Säger Collins." Men det här är problematiskt, eftersom det kan leda till utsläpp av otäcka toxiner från cellen. "
Dessa gifter kan i vissa fall leda till sepsis och till och med dödsfall, han säger.
Ett mildare utbrott
I tidigare forskning har Collins och hans kollegor konstruerade bakteriofager för att uttrycka proteiner som inte faktiskt sprängde cellerna, men i stället ökade effektiviteten av antibiotika vid leverans samtidigt.
Översikt över antibakteriell fagmidkonstruktion. Fagemidplasmider omvandlas först till en produktionsstam som rymmer en hjälpplasmid. Nästa, utsöndrade fagemidpartiklar isoleras från produktionsstammen och renas. Resulterande konstruerade fagmidpartiklar används sedan för att infektera målbakterier.
För att bygga vidare på detta tidigare arbete, forskarna bestämde sig för att utveckla en relaterad teknik som skulle rikta och döda specifika bakterier, utan att spränga cellerna och släppa deras innehåll.
Forskarna använde syntetisk biologiteknik för att utveckla en plattform av partiklar som kallas fagemider. Dessa partiklar infekterar bakterier med små DNA -molekyler som kallas plasmider, som kan replikera oberoende inuti en värdcell.
Väl inne i cellen, plasmiderna är konstruerade för att uttrycka olika proteiner eller peptider - molekyler som består av korta kedjor av aminosyror - som är giftiga för bakterierna, Säger Collins.
"Vi testade systematiskt olika antimikrobiella peptider och bakterietoxiner, och visade att när du kombinerar ett antal av dessa inom fagmiderna, du kan döda den stora majoriteten av celler inom en kultur, " han säger.
De uttryckta toxinerna är utformade för att störa olika cellulära processer, såsom bakteriell replikation, så att cellen dör utan att sprängas upp.
Exakt inriktning
Fagemiderna kommer också bara att infektera en specifik bakterieart, resulterar i ett mycket riktat system, Säger Collins.
"Du kan använda detta för att döda mycket specifika bakteriearter som en del av en infektionsterapi, medan du sparar resten av mikrobiomet, " han säger.
När forskarna övervakade bakteriens respons på upprepad reinfektion med fagmiderna, de bevittnade inte tecken på signifikant motståndskraft mot partiklarna. "Detta innebär att du kan göra flera leveranser av fagmiderna, för att få en mer effektiv terapi, " han säger.
Detta står i kontrast till upprepad infektion med bakteriofager, där forskarna fann att bakterierna utvecklade resistens över tid.
Även om Collins erkänner att bakterier i slutändan kommer att utveckla resistens mot all stress som läggs på dem, forskningen tyder på att det sannolikt kommer att ta dem mycket längre tid att utveckla resistens mot fagmider än mot konventionell bakteriofagterapi, han säger.
En "cocktail" av olika fagmider kan ges till patienter för att behandla en oklassificerad infektion, på liknande sätt som de bredspektrumantibiotika som används idag.
Men de är mer benägna att användas tillsammans med snabba diagnostiska verktyg, för närvarande under utveckling, som skulle göra det möjligt för läkare att behandla specifika infektioner, Säger Collins. "Du skulle först köra ett snabbt diagnostiskt test för att identifiera bakterierna som din patient har, och ge sedan lämplig fagmid för att döda patogenen, " han säger.
Forskarna planerar att utöka sin plattform genom att utveckla ett bredare utbud av fagmider. De har hittills experimenterat med en uppsättning fagemider specifika för E. coli, men hoppas nu kunna skapa partiklar som kan döda av patogener som Clostridium difficile och den kolera-orsakande bakterien Vibrio cholerea.
Tidningen visar att användning av syntetisk biologi för att modifiera en gen i en fag för att göra den mer giftig för en patogen kan leda till effektivare antimikrobiella partiklar än klassiska metoder, säger Alfonso Jaramillo, professor i syntetisk biologi vid University of Warwick i Storbritannien, som inte var inblandad i forskningen.
"Att kombinera syntetiska genetiska enheter med fager som leveransfordon möjliggör ett systematiskt tillvägagångssätt för att omprogrammera patogena bakterier för döden, "Jaramillo förklarar." [Forskarnas] fokus på icke -replikativa fager är också mycket lämpligt eftersom dessa partiklar är mer genomförbara för användning hos människor, eftersom de inte anses vara genetiskt modifierade organismer, " han säger.
Forskarna har skapat en förbättrad form av fagterapi som kan bli framtidens antibiotika, han lägger till.
Denna artikel publiceras på nytt med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT -forskning, innovation och undervisning.
