Möjligheten att skräddarsy biologiska material som protein och DNA öppnar upp för tekniska möjligheter som var ofattbara för bara några decennier sedan. Till exempel, syntetiska strukturer gjorda av DNA kan en dag användas för att leverera cancerläkemedel direkt till tumörceller, och anpassade proteiner kan utformas för att specifikt attackera en viss typ av virus. Även om forskare redan har gjort sådana strukturer av enbart DNA eller protein, ett Caltech-team skapade nyligen – för första gången – en syntetisk struktur gjord av både protein och DNA. Att kombinera de två molekyltyperna till ett biomaterial öppnar dörren till många applikationer.

En artikel som beskriver den så kallade hybridiserade, eller flera komponenter, material visas i numret av den 2 september av tidskriften Natur .

Det finns många fördelar med flera komponentmaterial, säger Yun (Kurt) Mou (PhD '15), första författare till Natur studie. "Om ditt material består av flera olika typer av komponenter, den kan ha mer funktionalitet. Till exempel, protein är mycket mångsidigt; den kan användas till många saker, som protein-proteininteraktioner eller som ett enzym för att påskynda en reaktion. Och DNA kan enkelt programmeras in i nanostrukturer av en mängd olika storlekar och former."

Men hur börjar man skapa något som en protein-DNA nanotråd – ett material som ingen har sett tidigare?

Mou och hans kollegor i Stephen Mayos laboratorium, Bren professor i biologi och kemi och William K. Bowes Jr. ledarskapsordförande vid Caltechs avdelning för biologi och biologisk teknik, började med ett datorprogram för att designa den typ av protein och DNA som skulle fungera bäst som en del av deras hybridmaterial. "Material kan bildas genom att bara använda en trial-and-error-metod för att kombinera saker för att se vilka resultat, men det är bättre och mer effektivt om du först kan förutsäga hur strukturen är och sedan designa ett protein för att bilda den typen av material, " han säger.

Forskarna skrev in egenskaperna hos den protein-DNA nanotråd de ville ha i ett datorprogram utvecklat i labbet; programmet genererade sedan en sekvens av aminosyror (proteinbyggstenar) och kvävehaltiga baser (DNA-byggstenar) som skulle producera det önskade materialet.

Dock, Att framgångsrikt tillverka ett hybridmaterial är inte så enkelt som att bara koppla in vissa egenskaper i ett datorprogram, säger Mou. Även om datormodellen tillhandahåller en sekvens, forskaren måste noggrant kontrollera modellen för att vara säker på att den producerade sekvensen är vettig; om inte, forskaren ska förse datorn med information som kan användas för att korrigera modellen. "Så till slut, du väljer den sekvens som du och datorn båda är överens om. Sedan, du kan fysiskt blanda de föreskrivna aminosyrorna och DNA-baserna för att bilda nanotråden."

Den resulterande sekvensen var en artificiell version av en protein-DNA-koppling som förekommer i naturen. I det inledande skedet av genuttryck, kallas transkription, en sekvens av DNA omvandlas först till RNA. För att dra in enzymet som faktiskt transkriberar DNA:t till RNA, proteiner som kallas transkriptionsfaktorer måste först binda vissa regioner av DNA-sekvensen som kallas proteinbindande domäner.

Med hjälp av datorprogrammet, forskarna konstruerade en sekvens av DNA som innehöll många av dessa proteinbindande domäner med jämna mellanrum. De valde sedan ut transkriptionsfaktorn som naturligt binder till just detta proteinbindningsställe - transkriptionsfaktorn som kallas Engrailed från fruktflugan Drosophila. Dock, i naturen, Engrailed fäster sig bara på proteinbindningsstället på DNA:t. För att skapa en lång nanotråd gjord av en kontinuerlig sträng av protein fäst vid en kontinuerlig sträng av DNA, forskarna var tvungna att modifiera transkriptionsfaktorn för att inkludera en plats som skulle göra det möjligt för Engrailed att också binda till nästa protein i raden.

"Väsentligen, det är som att ge detta protein två händer istället för bara en, " Mou förklarar. "Handen som håller DNA är lätt eftersom det tillhandahålls av naturen, men den andra handen måste läggas till där för att hålla fast vid ett annat protein."

En annan unik egenskap hos denna nya protein-DNA nanotråd är att den använder sammontering - vilket innebär att materialet inte kommer att bildas förrän både proteinkomponenterna och DNA-komponenterna har lagts till lösningen. Även om material tidigare kunde tillverkas av DNA med protein tillsatt senare, användningen av sammanfogning för att göra hybridmaterialet var en första. Detta attribut är viktigt för materialets framtida användning inom medicin eller industri, Mou säger, eftersom de två uppsättningarna av komponenter kan tillhandahållas separat och sedan kombineras för att göra nanotråden när och varhelst den behövs.

Detta fynd bygger på tidigare arbete i Mayo-labbet, som, 1997, skapade ett av de första artificiella proteinerna, därmed lanserar området beräkningsproteindesign. Möjligheten att skapa syntetiska proteiner gör det möjligt för forskare att utveckla proteiner med nya möjligheter och funktioner, såsom terapeutiska proteiner som riktar sig mot cancer. Skapandet av en sammansatt protein-DNA nanotråd är en annan milstolpe på detta område.

"Vårt tidigare arbete fokuserade främst på att designa lösliga, system som endast innehåller protein. Arbetet som redovisas här representerar en betydande expansion av vår verksamhet till sfären av blandade biomaterial i nanoskala, säger Mayo.

Även om utvecklingen av detta nya biomaterial är i mycket tidiga skeden, metoden, Mou säger, har många lovande tillämpningar som kan förändra forskning och klinisk praxis i framtiden.

"Vårt nästa steg blir att utforska de många potentiella tillämpningarna av vårt nya biomaterial, " Mou säger. "Det skulle kunna inkorporeras i metoder för att leverera läkemedel till celler - för att skapa riktade terapier som bara binder till en viss biomarkör på en viss celltyp, såsom cancerceller. Vi skulle också kunna utöka idén om protein-DNA nanotrådar till protein-RNA nanotrådar som kan användas för genterapiapplikationer. Och eftersom detta material är helt nytt, det finns förmodligen många fler ansökningar som vi inte ens har övervägt än."