I extrem slowmotion, en medicinmolekyl som kommer in i en cellreceptor skulle se lite ut som en Soyuz -rymdkapsel som dockade vid den internationella rymdstationen. Det skulle bromsa här, boost där; rotera, översätt och sedan, med ett lätt ryck, lås på plats.

I realtid, stora molekyler interagerar i nanosekundhastighet, praktiskt taget omedelbart, vilket gör dem nästan omöjliga att titta på. Men forskare är ett steg närmare att kunna observera deras rörelser-spel-för-spel-tack vare ny finjustering av ett atomskalainstrument av ingenjörer vid Georgia Institute of Technology.

Framstegen kan en dag hjälpa forskare att räkna ut varför vissa läkemedel fungerar bra och andra mindre, och mäta detaljer om livets funktion vid roten.

Atomkrafter ses tydligt

Förbättringen fungerar genom att noggrant lägga till elektroniskt vitt brus till en avkänningssond inuti ett atomkraftmikroskop (AFM), som redan är tillräckligt känslig för att detektera krafter som utövas av interaktiva molekyler, såsom proteinreceptorer och vitaminer. Men även med dessa förmågor i en nanometer skala, på ett litet men betydande sätt, AFM kan vara ett trubbigt instrument.

"Det finns en oförmåga hos sonden att prova den djupaste delen av interaktionen, "sa forskaren Todd Sulchek, docent vid Georgia Tech's School of Mechanical Engineering. "Antingen ser du hur dessa molekyler är bundna eller obundna. Det var antingen svart eller vitt, men nu lyckas vi få olika grå nyanser. "

Sulchek och forskare Ahmad Haider och Daniel Potter publicerade resultaten av sin tekniska lösning i tidskriften the Förfaranden från National Academy of Sciences Tidig upplaga veckan den 21 november, 2016. Deras forskning finansierades av National Science Foundation.

Kona viftar med en fribärande

Molekyler har traktorbalkar, om än svaga. De drar i varandra med en rad svaga krafter, såsom van der Waals interaktioner, genereras oftast även om negativa eller positiva polariteter sprids runt molekylerna.

Atomkraftsmikroskop mäter dem som lockar energi genom att fästa en nanoskala konformad sond nära molekylerna för att känna krafterna när de interagerar. Konen är fäst vid en fribärare, en flexibel liten pinne, och får det att vifta, när atomkrafterna drar konen på det här eller det där sättet.

Fribäraren överför den dirrande in i mikroskopet, som förvandlar den till en användbar signal på ungefär samma sätt som nålen på en skivspelare överför vibrationer från en skiva som ska konverteras till ljud. Den resulterande signalen illustrerar vad som kallas en energibrunn. Övre delen av brunnen är den punkt där vidhäftningskrafterna håller på att ta tag, och botten är en punkt om var molekylerna möts.

Faller i energibrunnen

Men när krafterna drar konen och molekylerna observeras den närmare varandra, vid något tillfälle, de ryker i princip ihop, förhindra en detaljerad mätning av energiens gradient. Som ett resultat, när konen närmar sig de interagerande molekylerna, forskare ser toppen av energibrunnen och slutet av interaktionen, men detaljerna i brunnens väggar, särskilt på djupet där molekylerna närmast interagerar, undvika alltid dem.

"Så här gick vi runt det, vi har helt enkelt lagt till lite elektroniskt brus på ett väldefinierat sätt, och det gjorde att sonden kunde känna växelverkan när den fortfarande var relativt långt bort från molekylernas yta, "Sulchek. Den elektroniska vibrationen, kallas förbättrad stokastisk fluktuation, spädde också ut effekten av de vidhäftande krafter som annars skulle ha tagit ihop fribäraren och molekylerna.

"Det jag tycker är snyggt är att det är kontraintuitivt, eftersom du vanligtvis försöker eliminera brus från ditt system för att få mer exakta mätningar, men vi lägger till buller, "Sulchek sa. Förbättringen kommer kring potentiella fördomar som produceras genom tillägg av buller genom att låta forskare ta fler prover och längre, effektivt avbryter effekterna av bruset i de övergripande data.

Att lägga till lite brus kan låta enkelt, men det tog Haider och Potter bra två år att ta reda på hur det kunde fungera och att göra tråkiga justeringar av instrumenteringen.

Bakteriell skruvstångsbalett

Forskarna använde interaktioner mellan cantilever och ett material som kallas glimmer för att slutföra utvecklingen av förbättringen. Glimmer har en förutsägbar form och laddning, bra för benchmarking - det är väldigt smidigt. "Glimmer är atomiskt platt, "Sulchek sa." Det och grafit handlar om de två plattaste ytorna som du kan bygga. "

Nu, Sulcheks team testar den förbättrade fribäraren i ett biologiskt scenario - ett protein från Streptomyces avidinii -bakterier, som äter upp vitaminbiotinet med hämnd. Proteinet, streptavidin, binder så hårt med biotin, att forskare vanligtvis använder den för att studera molekylär vidhäftning.

"Det är den starkaste biointeraktionen som vetenskapen vet, "Sulchek sa. Streptavidins skruvstycksgrepp ger ett väl standardiserat testfodral för den nyinställda enheten." En flik öppnas och biotinet passar i det som en handske, "Sulchek sa." Vi vill se om vi kan se hur det händer och mäta dess energibrunn. "

Cancer, AIDS, autoimmun sjukdom

Det sätter Sulchek närmare sin dröm om ett instrument för att öka experimentell biomolekylär forskning, och potentiellt leda till insikter som är användbara för medicinen. "Jag vill ha ett verktyg för att visualisera dessa mellansteg, "sa han." Jag vill ha ett verktyg för att se de kortlivade staterna. "

Forskare kan använda ett sådant förbättrat verktyg för att bättre förstå autoimmuna sjukdomar, immunterapi för att behandla cancer eller HIV:s förmåga att motverka ett antikroppsförsvar.

"Många antikroppar har två bindningsställen, och det finns en anledning till det, men vi förstår ännu inte varför, "Sulchek sa." Vi vet att du inte vill att antikroppar ska interagera för starkt. "När de gör det, det kan resultera i autoimmuna sjukdomar.

"There's a lot of therapeutics involving antibodies, and some work well; others don't work well, " Sulchek said. Antibodies may not attach optimally to HIV, till exempel, because they're having a hard time wrapping around the virus.

Capturing the clumsy action in extreme slow motion could someday help biomedical researchers design a more effective antibody to further foil the virus.