Att programmera kroppens immunsystem för att attackera cancerceller har gett lovande resultat för behandling av blodcancer som lymfom och leukemi. Denna taktik har visat sig mer utmanande för solida tumörer som bröst- eller lungcancer, men MIT-forskare har nu utarbetat ett nytt sätt att stärka immunsvaret mot solida tumörer.

Genom att utveckla nanopartikel "ryggsäckar" som innehåller immunstimulerande läkemedel, och fästa dem direkt till T-celler, MIT-ingenjörerna visade i en studie av möss att de kunde förbättra dessa T-cellers aktivitet utan skadliga biverkningar. Hos mer än hälften av de behandlade djuren tumörer försvann helt.

"Vi fann att du avsevärt kunde förbättra effektiviteten av T-cellsterapin med ryggsäcksdroger som hjälper donatorns T-celler att överleva och fungera mer effektivt. Ännu viktigare, vi uppnådde det utan någon av de toxiciteter som du ser med systemisk injektion av drogerna, säger Darrell Irvine, en professor i biologisk teknik och i materialvetenskap och teknik, medlem av MIT:s Koch Institute for Integrative Cancer Research, och studiens seniorförfattare.

Irvine är en av grundarna av ett företag som heter Torque Biotherapeutics som planerar att påbörja kliniska prövningar av detta tillvägagångssätt i sommar. Tidningens huvudförfattare, som visas i 9 juli-numret av Naturens bioteknik , är tidigare MIT postdoc Li Tang, som nu är på Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), och tidigare MIT-student Yiran Zheng.

Utnyttja immunförsvaret

T-celler är specialiserade immunceller som strövar omkring i kroppen, identifiera och döda infekterade celler. Cancerforskare har länge varit fascinerade av möjligheten att utnyttja dessa immunceller för att förstöra tumörer, genom ett tillvägagångssätt som kallas adoptiv T-cellsterapi. För att uppnå detta, forskare måste kunna skapa stora populationer av T-celler som kan känna igen och attackera en tumör.

"Den allmänna idén är att odla upp ett stort antal T-celler som är tumörspecifika och sedan infundera dem i patienter, " säger Irvine.

Forskare har utvecklat två primära sätt att skapa populationer av T-celler som kan attackera tumörer. En är att ta bort tumörspecifika T-celler från en tumörbiopsi, odla dem i en labbskål, och sedan lämna tillbaka dem till patienten. Den andra är att ta cirkulerande T-celler från patientens blod och antingen genetiskt modifiera dem så att de riktar sig mot ett protein som finns på tumörcellens yta, eller exponera dem för tumörproteiner i hopp om att T-cellerna ska aktiveras mot dessa proteiner.

Dessa metoder har visat viss framgång mot lymfom och leukemier, men det har visat sig svårt att generera ett starkt immunsvar mot solida tumörer. Forskare har försökt öka svaret på solida tumörer genom att injicera immunstimulerande läkemedel som kallas cytokiner tillsammans med T-cellerna. Dock, dessa läkemedel har skadliga biverkningar, inklusive inflammation, eftersom de tenderar att stimulera alla T-celler de möter. Detta begränsar mängden läkemedel som kan ges.

För att övervinna det, Irvine och hans kollegor har arbetat med tekniker för att stimulera endast de tumörspecifika T-cellerna. 2010, de rapporterade ett sätt att göra detta genom att fästa små sfärer som kallas liposomer till de tumörriktade T-cellerna. Dessa liposomer bär en cytokinnyttolast som kan frigöras för att stimulera endast närliggande T-celler. Dock, partiklarna kunde bara bära en liten mängd av läkemedlet, och de började släppa läkemedlet så snart T-cellerna injicerades i kroppen.

För studien Nature Biotechnology, forskarna skapade en ny typ av nanopartiklar som kan bära 100 gånger mer av läkemedlet och inte släpper det förrän efter att T-cellerna träffat tumören. Dessa partiklar består av en gel gjord av molekyler av cytokinen IL-15 som hålls samman av en tvärbindare som är utformad för att brytas ned först när T-cellen som bär partiklarna når tumören och aktiveras. Denna aktivering signaleras av en kemisk förändring i ytan av T-cellerna.

"Det gjorde att vi kunde koppla T-cellsaktivering till läkemedelsfrisättningshastigheten, " Irvine säger. "Nanogelerna löses företrädesvis upp när T-cellerna befinner sig på platser där de ser tumörantigen:i tumören och i de tumördränerande lymfkörtlarna. Läkemedlet släpps mest effektivt på de platser där du vill ha det och inte i någon frisk vävnad där det kan orsaka problem."

Förbättrad respons

Forskarna testade detta tillvägagångssätt på möss vars T-celler var genetiskt modifierade för att uttrycka en T-cellsreceptor som riktar sig mot ett protein som finns i melanomtumörer. Hos cirka 60 procent av mössen, terapin var så effektiv att tumörerna försvann helt efter flera behandlingar. Forskarna visade också att genom att fästa nanopartiklarna på mänskliga T-celler som var genetiskt modifierade för att rikta in sig på glioblastomceller gjorde det möjligt för dem att döda glioblastomceller mycket mer effektivt.

Forskarna fann också att med nanopartiklarna, de kunde ge mössen åtta gånger så mycket IL-15 utan biverkningar, jämfört med att injicera läkemedlet i hela kroppen.

Torque Biotherapeutics, företaget som utför kliniska prövningar för denna behandling, planerar att testa det i många olika typer av tumörer. Irvine säger att förhoppningen är att detta tillvägagångssätt skulle kunna fungera för alla solida tumörer eller blodtumörer, så länge det finns ett känt mål som kan programmeras in i T-cellerna. Han planerar nu att undersöka om andra läkemedel än IL-15 kan vara ännu mer effektiva för att stimulera T-celler.