Rice University nanoforskare har visat en metod för att ladda järn inuti nanopartiklar för att skapa MRI-kontrastmedel som överträffar gadoliniumkelater, stöttepelaren kontrastmedlet som står inför ökad granskning på grund av potentiella säkerhetsproblem.

"Möjligheten att eliminera gadoliniumexponering och få en tvåfaldig förbättring av T1 MRI-kontrastprestanda kommer att fascinera radiologer, " sa Rice's Naomi Halas, huvudforskaren i projektet. "När de hör att vi har gjort det här med järn tror jag att de kommer att bli mycket förvånade."

Kontrastmedel är läkemedel som förbättrar MR-bilder och gör dem lättare för radiologer att tolka. Radiologer kan "vikta" resultaten av en MR och få specifika vävnader att se antingen ljusare eller mörkare ut genom att variera testförhållandena. Två viktningstekniker – T1 och T2 – används. Medan järnbaserade kontrastmedel ofta används för T2-skanningar, det finns få kliniskt tillgängliga alternativ till gadolinium för T1-tester.

"Järnkelater är inte nya, ", sa Halas. "Det är allmänt trott att de är helt opraktiska för T1-kontrast, men den här studien är en perfekt illustration av hur olika saker kan bete sig när man konstruerar på nanoskala."

Halas och kollegor från Rice och University of Texas MD Anderson Cancer Center beskriver sina upptäckter i ett papper tillgängligt online i tidskriften American Chemical Society ACS Nano . I studien, de skapade en modifierad version av nanomatryoshkas, koncentriska skiktade nanopartiklar som hämtar sitt namn från ryska häckande dockor.

Nanomatryoshkas och nanoskal, en annan skiktad nanopartikel Halas uppfann på Rice för mer än 20 år sedan, är cirka 20 gånger mindre än en röd blodkropp och består av lager av ledande metall och icke-ledande kiseldioxid. Genom att variera tjockleken på lagren, Halas team ställer in partiklarna för att interagera med specifika våglängder av ljus. Till exempel, både nanoskal och nanomatryoshkas kan omvandla annars ofarligt nära-infrarött ljus till värme. Detta lokaliserade, intensiv uppvärmning har använts för att förstöra cancer i flera försök med nanoskal, inklusive ett pågående försök för behandling av prostatacancer.

Den nya studien är det senaste kapitlet i Halas ansträngningar att skapa ljusaktiverade nanopartiklar med en kombination av terapeutiska och diagnostiska egenskaper. Dessa "teranostiska" partiklar kan tillåta läkare att diagnostisera och behandla cancer på samma kontor eller sjukhusbesök.

Luke Henderson, en Rice-student och huvudförfattare till ACS Nano papper, sa, "Om läkare kunde visualisera partiklarna genom någon sorts avbildning, terapi kan vara snabbare och effektivare. Till exempel, föreställ dig ett scenario där en skanning utförs för att verifiera storleken och placeringen av tumören, värme genereras sedan för att behandla tumören och ytterligare en skanning följer för att verifiera att hela tumören förstördes."

När Henderson, en kemist, gick med i Halas' Laboratory for Nanophotonics 2016, Halas team hade redan visat att det kunde lägga till fluorescerande färgämnen till nanomatryoshkas för att göra dem synliga i diagnostiska skanningar. Arbete pågick också med en studie publicerad 2017 som visade att gadoliniumkelater kunde bäddas in i kiselskiktet för MRI-kontrast.

MRI-skannrar avbildar kroppens inre genom att kort rikta in kärnorna av väteatomer och mäta hur lång tid det tar för kärnorna att "slappna av" till sitt vilotillstånd. Avslappningsegenskaperna varierar beroende på vävnad, och genom att upprepade gånger rikta in kärnor och mäta avslappningstider, en MR-skanner skapar en detaljerad bild av kroppens organ, vävnader och strukturer. Kontrastmedel förbättrar skanningsupplösningen genom att öka avslappningshastigheten för partiklar.

Gadoliniumkelater revolutionerade MRT-testning när de introducerades i slutet av 1980-talet och har använts mer än 400 miljoner gånger. Även om gadolinium är en giftig metall, kelateringsprocessen täcker varje gadoliniumjon med en organisk omslag som minskar exponeringen och låter läkemedlet passera från kroppen via urinering inom några timmar

Under 2013, Japanska forskare gjorde den överraskande upptäckten att gadolinium från kontrastmedel hade samlats i hjärnan hos vissa patienter, och efterföljande studier fann liknande avlagringar i ben och andra organ. Även om inga negativa hälsoeffekter har associerats med gadoliniumbaserade MRT-kontrastmedel, FDA krävde läkemedelstillverkare att lägga till varningar i läkemedelsguiderna för åtta allmänt använda gadoliniumbaserade kontrastmedel i december 2017.

"I det tidigare arbetet med gadolinium, vi märkte att nanomatryoshka-designen förbättrade avslappningsförmågan hos de inbäddade gadoliniumkelaterna, "Sade Henderson. "Samtidigt, vi hörde fler uppmaningar från det medicinska samfundet för alternativ till gadolinium, och vi bestämde oss för att prova järnkelater och se om vi fick samma typ av förbättring."

Resultaten överraskade alla. Henderson kunde inte bara öka avslappningsförmågan för järn, han kunde ladda ungefär fyra gånger mer järn i varje nanomatryoshkas. Det gjorde det möjligt för de järnbelastade nanomatryoshkas att prestera dubbelt så bra som kliniskt tillgängliga gadoliniumkelater.

Henderson hittade också ett generiskt sätt att ändra typen av metall som laddades. Genom att tillsätta oladdade kelatmolekyler till kiseldioxiden först, han fann att han kunde ladda metall genom att blötlägga partiklarna i ett bad av metallsalter. Genom att byta metaller i badet, han fann att han lätt kunde ladda olika paramagnetiska joner, inklusive mangan, in i nanomatryoshkas.

Efter att metalljonerna laddats in i kiseldioxiden, det sista lagret av nanomatryoshka, det yttre guldskalet, lades till. Skalet, som är avgörande för plasmonik, fungerar också som barriär för att förhindra jonleglar. Henderson sa att guldbarriären också hade en sekundär fördel för de fluorescerande färgämnena han lade till för dubbellägesdiagnostik.

"Alla fluorescerande färgämnen är föremål för fotoblekning, vilket innebär att de bleknar med tiden och så småningom inte kommer att avge en mätbar signal, " sa Henderson. "Även om du fryser dem, som saktar ner blekning, de varar vanligtvis inte mer än ett par veckor. Jag tittade på ett gammalt prov av nanomatryoshkas som hade legat i kylen i månader, och jag upptäckte att de fortfarande fluorescerade ganska bra. När vi tittade närmare på detta fann vi att färgämnena var cirka 23 gånger mer stabila när de var inuti nanomatryoshkas."