En noggrann grindvakt står mellan hjärnan och dess cirkulationssystem för att släppa in det goda och hålla det dåliga ute, men den här portvakten, kallas blod-hjärnbarriären, blockerar också försöksläkemedel för att behandla sjukdomar som Alzheimers eller cancer från att komma in i hjärnan.

Nu har ett team ledd av forskare vid Georgia Institute of Technology utvecklat ett sätt att studera barriären närmare med avsikten att hjälpa läkemedelsutvecklare att göra detsamma. I en ny studie, forskarna odlade den mänskliga blod-hjärnbarriären på ett chip, återskapa sin fysiologi mer realistiskt än föregångare.

Det nya chippet skapade en hälsosam miljö för barriärens centrala komponent, en hjärncell som kallas astrocyten, som inte är en neuron, men som fungerar som neuronernas förebedjare med cirkulationssystemet. Astrocyter samverkar i mänskliga hjärnor med celler i kärlsystemet som kallas endotelceller för att samarbeta med dem som blod-hjärnbarriären.

Men astrocyter är en särskilt noggrann partner, vilket gör dem till en stor del av portvaktssystemet men också utmanande att odla på ett fysiologiskt korrekt sätt. Det nya chippet tillgodosåg astrocyternas känslighet genom att odla i 3D istället för på ett platt sätt, eller 2D.

3D-rymden tillät astrocyter att agera mer naturligt, och detta förbättrade hela barriärmodellen genom att även tillåta odlade endotelceller att fungera bättre. Det nya chippet gav forskare fler hälsosamma blod-hjärnbarriärfunktioner att observera än i tidigare barriärmodeller.

'Astro' i astrocyt

"Du måste kunna efterlikna en vävnad på ett chip i en frisk status och i homeostas. Om vi ​​inte kan modellera det friska tillståndet, vi kan inte riktigt modellera sjukdom heller, eftersom vi inte har någon exakt kontroll att mäta det mot, " sa YongTae Kim, en docent vid Georgia Techs George W. Woodruff School of Mechanical Engineering och studiens huvudutredare.

I det nya chippet, astrocyterna såg till och med mer naturliga ut i 3D-rymden, veckla ut den stjärnliknande formen som ger dem deras "astro"-namn. I 2D-kulturerna, däremot astrocyter såg ut som stekta ägg med fransar. Med denna 3D-inställning, chipet har lagt till möjligheter för tillförlitlig forskning av den mänskliga blod-hjärnbarriären, där alternativen för närvarande är få.

"Ingen djurmodell kommer tillräckligt nära den invecklade funktionen av den mänskliga blod-hjärnbarriären. Och vi behöver bättre mänskliga modeller eftersom experimentella läkemedel som framgångsrikt har kommit in i djurhjärnor har misslyckats vid den mänskliga barriären, " sa Kim.

Teamet publicerade sina resultat den 10 januari, 2020, i journalen Naturkommunikation . Forskningen finansierades av National Institutes of Health. Kim har grundat ett företag med planer på att masstillverka det nya chippet i framtiden för användning i akademisk och potentiellt farmaceutisk forskning.

Sparsmakad, bossy astrocyter

Hjärnan är den enda delen av kroppen som är utrustad med astrocyter, som reglerar näringsupptaget och avfallsborttagningen i sig, unikt sätt.

"På hjärnans begäran, astrocyter samarbetar med kärlsystemet i realtid vad hjärnan behöver och öppnar sina portar för att bara släppa in lite vatten och näringsämnen. Astrocyter går för att få precis vad hjärnan behöver och släpper inte in mycket annat, " sa Kim.

Astrocyter bildar en proteinstruktur som kallas aquaporin-4 i sina membran som är i kontakt med vaskulaturen för att släppa in och ut vattenmolekyler, vilket också bidrar till att rensa bort avfall från hjärnan.

"I tidigare marker, aquaporin-4-expression observerades inte. Detta chip var det första, " sa Kim. "Detta kan vara viktigt för att forska om Alzheimers sjukdom eftersom aquaporin-4 är viktigt för att rensa bort nedbrutet skräpprotein ur hjärnan."

En av studiens medförfattare, Dr Allan Levey från Emory University, en mycket citerad forskare inom neurologisk medicin, är intresserad av chipets potential för att ta itu med Alzheimers. Annan, Dr Tobey McDonald, också av Emory, forskar om pediatrisk hjärncancer och är intresserad av chipets möjligheter att studera leveransen av potentiella hjärncancerbehandlingar.

Barriär fungerar hälsosamt

Astrocyter gav också tecken på att de var friskare i chipets 3-D-kulturer än i 2-D-kulturer genom att uttrycka mindre av en gen som utlösts av patologi.

"Astrocyter i 2-D-kultur uttryckte signifikant högre nivåer av LCN2 än de i 3-D. När vi odlade i 3-D, det var bara ungefär en fjärdedel så mycket, " sa Kim.

Det friskare tillståndet gjorde också att astrocyter bättre kunde visa en immunreaktion.

"När vi avsiktligt konfronterade astrocyten med patologisk stress i en 3D-kultur, vi fick en tydligare reaktion. I 2D, grundtillståndet var redan mindre friskt, och då kom inte reaktionen på patologiska påfrestningar så tydligt fram. Denna skillnad kan göra 3D-kulturen mycket intressant för patologistudier."

Nanopartikelleverans

I tester relaterade till läkemedelstillförsel, nanopartiklar rörde sig genom blod-hjärnbarriären efter att ha använt endotelcellsreceptorer, vilket fick dessa celler att uppsluka partiklarna och sedan transportera dem till det som skulle finnas inne i den mänskliga hjärnan i en naturlig miljö. Detta är en del av hur endotelceller fungerade bättre när de var kopplade till astrocyter odlade i 3-D.

"När vi hämmade receptorn, majoriteten av nanopartiklarna skulle inte komma in. Den typen av test skulle inte fungera i djurmodeller på grund av artöverskridande felaktigheter mellan djur och människor, " sa Kim. "Detta var ett exempel på hur det här nya chipet kan låta dig studera den mänskliga blod-hjärnbarriären för potentiell läkemedelsleverans på samma sätt som du inte kan i djurmodeller."