Ett team av forskare från Centrum för mjuk och levande materia, inom Institutet för basvetenskap (IBS, Sydkorea) och knuten till Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST) har upptäckt ett nytt tillvägagångssätt för att selektivt rikta in sig på och döda flera typer av cancerceller.

Lysosomer är små säckar fyllda med ett stort antal enzymer och syror som arbetar för att bryta ner och återvinna skadade och oönskade cellulära komponenter. Med andra ord, de är samtidigt både en cells avfallsbehållare och återvinningscentral. Vanligtvis, lysosomer gör sig av med biprodukterna från denna nedbrytningsprocess genom att släppa dem utanför cellen. Att släppa skräpet utanför är bara vettigt. Till exempel, tänk dig att samla allt skräp i ditt hus i en soptunna och sedan tömma samma kärl precis på golvet i köket, göra dina levnadsförhållanden eländiga. Liknande, punktering av lysosomerna och frigöring av deras giftiga innehåll inuti cellen skadar cellulära komponenter som inte kan repareras, vilket, i extrema fall, kan utlösa celldöd.

Eftersom cancerlysosomer är lättare att skada än friska cellers lysosomer, forskare har undersökt att använda denna strategi som ett lovande alternativ för att inrikta sig på cancer som är resistenta mot konventionella behandlingar. Dock, endast en handfull potentiella läkemedel kan rikta in sig på lysosomer, och de flesta av dem saknar cancerselektivitet.

Publicerad i Naturens nanoteknik , denna studie visar att nanopartiklar täckta med en blandning av positivt [+] och negativt [-] laddade molekyler kan selektivt döda cancerceller genom att rikta in sig på deras lysosomer. Cancercellers död beror på en anmärkningsvärd följd av transport- och aggregeringsfenomen, börjar med bildandet av små nanopartikelkluster vid cellytor och kulminerar med sammansättningen av mikronstora nanopartikelkristaller inuti cancerlysosomerna. Nanopartikelkristaller inducerar lysosomal svullnad, gradvis förlust av integriteten hos lysosomala membran, och slutligen celldöd.

"I det här arbetet, vi har utnyttjat cancercellernas avreglerade avfallshanteringssystem för att fungera som en "nanoskala monteringslinje" för att konstruera högkvalitativa nanopartikelkristaller som förstör själva lysosom-"reaktorerna" som tillät dem att växa i första hand, " säger Bartosz A. Grzybowski, medledande författare till studien.

Aggregeringen av blandade nanopartiklar gynnas av den sura miljön som är typisk för cancerceller. "Icke-cancerceller, dock, internalisera även nanopartiklar med blandad laddning, men aggregeringen av nanopartiklar är begränsad. Nanopartiklarna passerar snabbt genom återvinningsvägarna och rensas bort från dessa celler, " förklarar Kristiana Kandere-Grzybowska, medledande författare till studien.

"Våra slutsatser är baserade på en jämförelse av tretton olika sarkom, melanom, bröst- och lungkarcinomcellinjer med fyra icke-cancercelltyper, ", tillägger studiens första författare, Magdalena Borkowska. "Nanopartiklarna var effektiva mot alla tretton cancerlinjer, utan att skada icke-cancerceller."

Aggregeringen av nanopartiklarna när de passerar genom cancercellernas endolysosomala system är en komplex process. Teamet upptäckte att nanopartiklar med en ytsammansättning på cirka 80 % [+] och 20 % [-] ligander visar optimal cancerselektivitet. Det faktum att negativt laddade ligander också är pH-känsliga verkar vara nyckeln till cancerselektivitet. I det sura pH, hittas runt cancerceller och inuti lysosomerna, dessa ligander är protonerade och benägna att interagera med liknande ligander på de närliggande nanopartiklarna, på så sätt främja deras aggregering. Balansen mellan attraktiva interaktioner – bindningarna mellan [-] ligander och starka interaktioner mellan nanopartikelkärnor – och elektrostatiska repulsioner mellan [+] ligander på de intilliggande partiklarna bestämmer omfattningen av nanopartikelaggregation. Övergripande, interaktioner mellan partiklar, serumproteiner och cellernas inre miljö samverkar för att försämra cancerlysosomer.

"Nanopartikelklustren kan förändra lipidsammansättningen av lysosommembranet, påverka dess integritet och göra den mindre mekaniskt robust. Oväntat, vårt team upptäckte också att vissa proteiner, såsom celltillväxtsignalmolekylerna mTORC1, förskjuts (och därmed hämmas) från ytan av nanopartikelinnehållande cancerlysosomer. Detta är viktigt eftersom cancercelltillväxt och -delning kräver mTORC1, och nanopartiklar stänger av det bara i cancerceller, " förklarar Kandere-Grzybowska.

Medan enstaka nanopartiklar är ungefär lika stora som en genomsnittlig proteinmolekyl, och därför för liten för att ses med de flesta dynamiska levande cell mikroskopimetoder, kristallerna som består av flera nanopartiklar kan observeras. Teamet använde en kombination av kompletterande tillvägagångssätt, inklusive mörkfältsmikroskopi, konfokal reflektionsmikroskopi, och TEM, samt biokemiska och beräkningsmetoder för att bedöma den fulla effekten av blandade laddnings nanopartiklar på lysosomala organeller.

Denna studie öppnar för nya forskningsriktningar. Strategin med blandad laddning skulle kunna tillämpas på andra typer av nanopartiklar, såsom polymerbaserade partiklar, dendrimerer eller järnoxidnanopartiklar. Ett annat viktigt steg kommer att testa effektiviteten av blandade nanopartiklar mot tumörer i djurmodeller.