Fig. 1:Dendrimeregenskaper och rollen av dendrimerändterminalfunktionalitet vid komplementaktivering. a Strukturell representation av G2–G5 dendrimerer med förstorade vyer av det markerade ändterminalområdet (streckade trianglar). Vid fysiologiskt pH är de ändterminala primära aminerna och karboxylsyrorna övervägande protonerade och deprotonerade, respektive. b Typisk struktur för en G4 PAMAM-dendrimer med en exakt kärnpositionerad sulforhodamin B. c Utvalda egenskaper hos G2–G5 dendrimerer. *Värdena för gyrationsradie antogs från en tidigare röntgenspridningsstudie med liten vinkel26 d Pyrrolidon- och karboxi-Tris-terminerade dendrimerer utlöser inte komplementaktivering i human plasma (plasmakod, M26; en frisk individuell kaukasisk, manlig, 26 år gammal) som bestämts genom mätningar av sC5b-9. Komplementaktivering jämförs med ett ekvivalent antal dendrimerterminala grupper (101 × 1017 terminala grupper per ml plasma). e Effekten av olika generationer (G2–G5) av aminterminerade dendrimerer på generering av vätskefas sC5b-9 i M26-plasma. Den bästa korrelationskoefficienten (R2 = 0,965) definieras beräkningsmässigt av ekvationen y = 422.15e0.0106x. f Effekten av G2-dendrimerkoncentration på sC5b-9-bildning i M26-plasma. Den bästa korrelationskoefficienten (R2 = 0,955) definieras beräkningsmässigt av en kvadratisk polynompassning (y = −0,0319x2 + 0,2006x + 366,92). I e och f, genomsnittliga bakgrundsnivåer av sC5b-9 var 367 ± 7,2 µgmL−1 och 361 ± 7,3 µgmL−1, respektive. I panel d, staplar representerar medelvärde ± s.d. av tre separata experiment och varje prick indikerar medelvärdet av tre tekniska replikat. I e och f, varje punkt representerar medelvärdet ± s.d. av tre separata experiment, och varje experiment utfördes i tre exemplar. I d, e och f, p-värden (oparade, tvåsidiga) jämförs med respektive bakgrundsinkubation (kontroll). Kredit:DOI:10.1038/s41467-021-24960-6
Små syntetiska partiklar som kallas dendrimerer undviker upptäckt av vårt immunsystem och kan hjälpa till att utveckla ett nytt sätt att leverera läkemedel till kroppen utan att utlösa en reaktion.
Den nya forskningen ledd av professor Moein Moghimi, Professor i farmaci och nanomedicin vid Farmacihögskolan, Newcastle University, STORBRITANNIEN, i samarbete med internationella kollegor publiceras i Naturkommunikation tillsammans med en tillhörande blogg.
Dendrimeren är en kemiskt skapad molekyl med tentakler som förgrenar sig i en mycket symmetrisk struktur runt en central kärna. Forskningen beskriver hur dendrimertentakler arrangerade otroligt nära varandra - mindre än en nanometer från varandra - undvek upptäckt av komplementsystemet, en del av vårt immunförsvar.
Vårt immunförsvar är utrustat med många verktyg för att känna igen och eliminera inkräktare. Till exempel, vårt blod innehåller sensorer som tillhör en familj av försvarssystem som kallas "komplementsystemet, " som känner igen unika mönster som uttrycks av inkräktare som bakterier och virus. Bindning av dessa sensorer till patogener larmar immunsystemet och utlöser ett immunsvar. Dessa sensorer kallas "komplementmönsterigenkännande (HLR)"-molekyler.
HLR kan känna av ytmönster som regelbundet upprepas så nära varandra, till exempel inom 2–15 nanometers intervall – ett avstånd, som är minst 5000 gånger tunnare än tjockleken på ett typiskt pappersark.
Det internationella teamet upptäckte dock att HLR inte kunde känna av mönster som upprepades närmare varandra, till exempel, vid 1 nanometer eller mindre.
På nanoskalanivå, laget odlade små partiklar kända som dendrimerer som är formade som träd med många grenar – eller små tentakler. Antalet tentakler ökar exponentiellt med dendrimerstorleken och tentaklarna är placerade mindre än 1 nanometer från varandra. Ändarna av tentakler är där regelbundna mönster visas. Beroende på kemisk struktur hos dessa mönster, de fann att dessa dendrimerer kunde undkomma upptäckt av HLR-radarn.
Professor Moein Moghimi förklarar:"Denna upptäckt visar att vi kan utveckla vissa dendrimerer som mycket små bärare för att smuggla in droger i kroppen utan att trigga vårt immunförsvar. Aktivering av komplementsystemet som försvarsmekanismer i vårt immunsystem kan ibland resultera i inflammation och kan också inducera anafylaktiska reaktioner. Ett exempel är att vi har sett anafylaxi hos vissa mottagare av covid-19-vaccin, som använder små lipidpartiklar och istället med dendrimerer kunde vi undvika dessa biverkningar."
Undviker att trigga vårt immunförsvar
"Dendrimerer erbjuder oss möjligheten att leverera läkemedel till sjuka platser där inflammation är ett stort problem, till exempel vid tillstånd som ateroskleros, cancer, makuladegeneration och reumatoid artrit, sade Dr Panagiotis Trohopoulos, kardiolog och verkställande direktör för CosmoPHOS Ltd (Thessaloniki, Grekland), medförfattare till tidningen.
"Detta kan göra det möjligt för medicinska team att behandla dessa tillstånd utan att trigga patientens eget immunsystem. Det är därför vi valde dendrimerer i en pågående terapeutisk studie av ateroskleros, " sa Dr. Trohopoulos.
Teamet föreslår att eftersom dessa komplement-undvikande dendrimerer är så små att de också kan användas för att kamouflera ytor på implantat och många biomedicinska apparater som kardiovaskulära stentar, skydda dem mot angrepp från komplementsystemet.
Forskarna säger också att dessa fynd tyder på att vissa mycket farliga bakterier och virus kan utnyttja mönster för att fly vårt immunförsvar. Till exempel, det kan vara möjligt att patogener visar ytmönster med mindre än 1 nanometers periodicitet från varandra för att undkomma komplementsystemets radar och överleva inuti värden.
Till sist, teamet fann också att en speciell typ av dendrimer (de som har amingrupper på sina tentakler) liftar på en immunmolekyl som kallas immunglobulin M (IgM). "Med dessa dendrimerer var resan inte gratis; att hoppa på IgM bucklade strukturen och detta utlöste komplementsvaret, " sa prof. Moghimi.
Det tvärvetenskapliga teamet avser att utveckla arbetet med att ytterligare undersöka potentialen för läkemedelsleverans, vaccin design, och enhetsbioteknik, samt den grundläggande förståelsen för mikrobiell undanflykt från vårt immunförsvar.
