Våra kroppar har utvecklat enorma barriärer för att skydda sig mot främmande ämnen – från vår hud, till våra celler och varje komponent i cellerna, varje del av våra kroppar har skyddande lager. Även om dessa försvar är väsentliga, utgör de en betydande utmaning för farmaceutiska läkemedel och terapier, såsom vacciner, som måste kringgå flera barriärer för att nå sina mål.

Även om dessa barriärer är mycket viktiga inom läkemedelsvetenskap och läkemedelsdesign, är mycket fortfarande okänt om dem och hur man kan övervinna dem.

I en nyligen genomförd studie kastar forskare från Xi'an Jiaotong-Liverpool University och Nanjing University i Kina och Western Washington och Emory University i USA lite ljus över varför det kan vara så svårt att leverera läkemedel till celler.

Övervinna hinder

Med covid-19-vacciner, som hundratals miljoner av oss har injicerats med, måste mRNA inneslutas i skyddande fettbubblor – lipidnanopartiklar – så att det kan passera genom kroppens försvar och nå det avsedda målet i våra celler.

Vissa typer av celler, såsom stamceller, immunceller och nervceller, har barriärer som är särskilt svåra att övervinna, så leveransen av partiklar till dessa celler är ännu mer utmanande.

I studien, publicerad i tidskriften ACS Nano , kombinerade forskarna banbrytande mikroskopitekniker för att spåra leveransen av nanopartiklar, som ofta används för läkemedelsleverans, till stamceller i realtid.

Deras resultat tyder på att nanopartiklar i vissa typer av celler blir "fångade" i bubbelliknande vesiklar och förhindras därför från att nå sitt avsedda mål.

Teamet använde sina resultat för att skapa en matematisk modell som kan förutsäga hur effektiv leveransen av nanopartiklar till celler kommer att vara, och hjälpa utformningen av framtida terapier.

Dr Gang Ruan, en motsvarande författare till studien, säger:"Vi har brutit ner leveransprocessen av partiklar till celler i individuella steg, så vi kan visualisera varje steg och skapa ett fönster till mekanismerna som används av dessa celler för att skydda sig själva

"För att designa förbättrade leveransmetoder för terapier behöver vi en kvantitativ förståelse för hur delar av cellen och nanopartiklar interagerar. Som en stor bioingenjör jag kände en gång sa, om du skulle designa ett flygplan, skulle du behöva analysera aerodynamiken hos varje del innan du bygger planet.

"Genom att hitta flaskhalsen i leveransen av nanopartiklar till celler kommer våra fynd att bana väg för mer riktade och innovativa terapier som använder skräddarsydd leverans, potentiellt för enskilda patienter."

Utför leverans

Tidigare har avbildning av nanopartikelleverans i celler varit begränsad på grund av den erforderliga snabba hastigheten och liten skala. Men det tvärvetenskapliga teamet kunde använda sina olika expertområden för att skapa innovativa sätt att övervinna dessa hinder. De kombinerade två typer av mikroskopianalys, som tidigare bara använts separat, för att kunna studera hela leveransprocessen.

Xuan Yang, som delar huvudförfattarskapet av studien med Dr. Xiaowei Wen, säger:"Vi kunde spåra nanopartiklarnas rörelse pixel för pixel, i realtid, och därför visualisera rörelsen av nanopartiklarna över membranbarriärer och när de kom in i varje fack i stamcellerna."

Även om processen för leverans av nanopartiklar till dessa celler är komplex och består av flera mekanismer, genom att visualisera och sedan kemiskt modifiera varje steg i processen, identifierade teamet det kritiska steget som förhindrar leverans av nanopartiklar till deras cellmål.

För att komma in i en cell kan nanopartiklar uppslukas av membranet som omger cellen och bildar bubbelliknande vesiklar. I många celltyper skulle nanopartiklarna fly från dessa bubblor en gång inuti cellen. Men i vissa extraskyddade celler, såsom stamcellerna som används i denna studie, verkar nanopartiklarna fastna inuti vesiklarna och inte kan fly. Det betyder att de inte kan komma in i cellen och nå sitt mål.

Forskarna kombinerar sina observationer och analyser i en matematisk modell som kan förutsäga hur effektivt och snabbt partiklar skulle gå igenom varje steg i leveransen och komma in i en cell.

"Vår modell kan användas för att förutsäga vad koncentrationen av nanopartiklar kommer att vara, på en viss plats i cellen, vid en viss tidpunkt", säger Dr Wen.

"Den allmänna metoden för denna modell kan användas för att införliva olika typer av nanopartiklar och celler för att bättre förstå leveransmekanismerna som används för att passera in i celler. Till exempel att förutsäga hur väl lipidnanopartiklar i COVID-19-vaccinerna kommer att leverera mRNA till en cell ."

Dr. Steven Emory, som också är en motsvarande författare till studien, tillägger:"Att kunna kartlägga de olika komponenterna och inre funktionerna som utgör leveransvägarna i realtid leder till att förstå hur man kontrollerar dessa vägar. Detta skulle kunna öppna upp för några riktigt spännande saker när det gäller terapi.

"Vi hoppas att våra nya verktyg och vår förståelse har skapat ett första fotfäste för systemet, varifrån vi och andra forskare kan börja klättra och börja utforska." + Utforska vidare

Influensavirusskal kan förbättra leveransen av mRNA till celler