Ett team av forskare vid avdelningen för fysisk intelligens vid Max Planck Institute for Intelligent Systems har kombinerat robotik med biologi genom att utrusta E. coli-bakterier med konstgjorda komponenter för att konstruera biohybridmikrorobotar. Först, som kan ses i figur 1, fäste teamet flera nanoliposomer till varje bakterie. På sin yttre cirkel omsluter dessa sfäriska bärare ett material (ICG, gröna partiklar) som smälter när det belyses av nära infrarött ljus. Längre mot mitten, inuti den vattenhaltiga kärnan, kapslar liposomerna in vattenlösliga kemoterapeutiska läkemedelsmolekyler (DOX).

Den andra komponenten som forskarna fäster vid bakterien är magnetiska nanopartiklar. När de utsätts för ett magnetiskt fält, tjänar järnoxidpartiklarna som en on-top booster för denna redan mycket rörliga mikroorganism. På så sätt är det lättare att kontrollera bakteriers simning - en förbättrad design mot en in vivo-applikation. Samtidigt är repet som binder liposomerna och de magnetiska partiklarna till bakterien ett mycket stabilt och svårbrytbart streptavidin- och biotinkomplex, som utvecklades några år tidigare och rapporterades i en natur artikel, och kommer till nytta vid konstruktion av biohybridmikrorobotar.

E. coli-bakterier är snabba och mångsidiga simmare som kan navigera genom material från vätskor till högviskösa vävnader. Men det är inte allt, de har också mycket avancerade avkänningsmöjligheter. Bakterier dras till kemiska gradienter som låga syrenivåer eller hög surhet - båda vanliga nära tumörvävnad. Att behandla cancer genom att injicera bakterier i närheten är känt som bakteriemedierad tumörterapi. Mikroorganismerna strömmar till där tumören finns, växer där och aktiverar på så sätt immunförsvaret hos patienter. Bakteriemedierad tumörterapi har varit ett terapeutiskt tillvägagångssätt i mer än ett sekel.

Under de senaste decennierna har forskare letat efter sätt att öka denna mikroorganisms superkrafter ytterligare. De försåg bakterier med extra komponenter för att hjälpa till att bekämpa striden. Men att lägga till konstgjorda komponenter är ingen lätt uppgift. Komplexa kemiska reaktioner är på spel, och densitetshastigheten för partiklar som laddas på bakterierna spelar roll för att undvika utspädning. Laget i Stuttgart har nu höjt ribban ganska högt. De lyckades utrusta 86 av 100 bakterier med både liposomer och magnetiska partiklar.

Forskarna visade hur de lyckades externt styra en sådan högdensitetslösning genom olika kurser. Först genom en L-formad smal kanal med två fack i varje ände, med en tumörsfäroid i varje. För det andra, en ännu smalare uppställning som liknar små blodkärl. De lade till en extra permanentmagnet på ena sidan och visade hur de exakt styr de läkemedelsladdade mikrorobotarna mot tumörsfäroider. Och för det tredje – att gå ett steg längre – styrde teamet mikrorobotarna genom en trögflytande kollagengel (liknande tumörvävnad) med tre nivåer av styvhet och porositet, allt från mjuk till medium till stel. Ju styvare kollagen, desto tightare väven av proteinsträngar, desto svårare blir det för bakterierna att hitta en väg genom matrisen (Figur 2). Teamet visade att när de väl lägger till ett magnetfält lyckas bakterierna navigera hela vägen till den andra änden av gelen eftersom bakterierna hade en högre kraft. På grund av konstant anpassning hittade bakterierna en väg genom fibrerna.

När mikrorobotarna väl har ackumulerats vid önskad punkt (tumörsfäroiden), genererar en nära infraröd laser strålar med temperaturer på upp till 55 grader Celsius, vilket utlöser en smältprocess av liposomen och frisättning av de inneslutna läkemedlen. Ett lågt pH-värde eller en sur miljö gör också att nanoliposomerna bryts upp – därför frisätts läkemedlen nära en tumör automatiskt.

"Föreställ dig att vi skulle injicera sådana bakteriebaserade mikrorobotar i en cancerpatients kropp. Med en magnet kunde vi just styra partiklarna mot tumören. När tillräckligt många mikrorobotar omger tumören riktar vi en laser mot vävnaden och utlöser därmed frisättningen av läkemedel. Nu triggas inte bara immunsystemet att vakna, utan de ytterligare läkemedlen hjälper också till att förstöra tumören, säger Birgül Akolpoglu, doktor. student på avdelningen för fysisk intelligens vid MPI-IS. She is the first author of the publication titled "Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery" co-led by former postdoctoral researcher in the Physical Intelligence Department, Dr. Yunus Alapan. It was published in Science Advances on July 15, 2022.

"This on-the-spot delivery would be minimally invasive for the patient, painless, bear minimal toxicity and the drugs would develop their effect where needed and not inside the entire body," Alapan adds.

"Bacteria-based biohybrid microrobots with medical functionalities could one day battle cancer more effectively. It is a new therapeutic approach not too far away from how we treat cancer today," says Prof. Dr. Metin Sitti, who leads the Physical Intelligence Department and is the last author of the publication. "The therapeutic effects of medical microrobots in seeking and destroying tumor cells could be substantial. Our work is a great example of basic research that aims to benefit our society." + Utforska vidare

Magnetic bacteria as micropumps