Gliomceller. Kredit:University of Michigan Rogel Cancer Center
Forskare vid University of Michigan Rogel Cancer Center var optimistiska när de identifierade en liten molekyl som blockerade en nyckelväg i hjärntumörer. Men det fanns ett problem:Hur man får in inhibitorn genom blodomloppet och in i hjärnan för att nå tumören.
I samarbete med flera laboratorier tillverkade teamen en nanopartikel för att innehålla inhibitorn, och resultaten var till och med bättre än förväntat.
Inte bara levererade nanopartiklarna hämmaren till tumören i musmodeller, där läkemedlet framgångsrikt slog på immunsystemet för att eliminera cancern, utan processen utlöste immunminnet så att en återintroducerad tumör också eliminerades - ett tecken på att denna potentiella nya tillvägagångssätt kunde inte bara behandla hjärntumörer utan även förhindra eller fördröja återfall.
"Ingen kunde få in den här molekylen i hjärnan. Det är verkligen en enorm milstolpe. Resultaten för patienter med gliom har inte förbättrats under de senaste 30 åren", säger Maria G. Castro, Ph.D., R.C. Schneider Collegiate Professor i neurokirurgi vid Michigan Medicine. Castro är seniorförfattare till studien, publicerad i ACS Nano .
"Trots överlevnadsvinster i många cancertyper är gliom fortfarande envist utmanande, med endast 5% av patienterna som lever fem år efter sin diagnos", säger studieförfattaren Pedro R. Lowenstein, M.D., Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor of Neurokirurgi vid Michigan Medicine.
Gliom är ofta resistenta mot traditionella terapier, och miljön inuti tumören hämmar immunsystemet, vilket gör nya immunbaserade terapier ineffektiva. Lägg till det utmaningen att passera blod-hjärnbarriären, så blir det ännu svårare att leverera effektiva behandlingar till dessa tumörer.
Castro-Lowenstein-labbet såg en möjlighet. Den småmolekylära hämmaren AMD3100 utvecklades för att blockera verkan av CXCR12, ett cytokin som frisätts av gliomcellerna och som bygger upp en sköld runt immunsystemet, vilket hindrar det från att skjuta upp mot den invaderande tumören. Forskare visade i musmodeller av gliom att AMD3100 förhindrade CXCR12 från att binda till immunsuppressiva myeloidceller. Genom att avväpna dessa celler förblir immunsystemet intakt och kan attackera tumörcellerna.
Men AMD3100 hade problem med att komma till tumören. Läkemedlet färdades inte bra genom blodomloppet och det passerade inte blod-hjärnbarriären, ett nyckelproblem med att få in droger i hjärnan.
Castro-Lowenstein-labbet samarbetade med Joerg Lahann, Ph.D., Wolfgang Pauli Collegiate Professor of Chemical Engineering vid U-M College of Engineering, för att skapa proteinbaserade nanopartiklar för att kapsla in inhibitorn, i hopp om att hjälpa den att passera genom blodomloppet .
Castro kopplade också ihop med Anuska V. Andjelkovic, M.D., Ph.D., professor i patologi och forskningsprofessor i neurokirurgi vid Michigan Medicine, vars forskning fokuserar på blod-hjärnbarriären. De noterade att gliomtumörer skapar onormala blodkärl, vilket stör det normala blodflödet.
Forskarna injicerade AMD3100-laddade nanopartiklar i möss med gliom. Nanopartiklarna innehöll en peptid på ytan som binder till ett protein som finns mestadels på hjärntumörcellerna. När nanopartiklarna färdades genom blodomloppet mot tumören släppte de AMD3100, som återställde blodkärlens integritet. Nanopartiklarna kunde sedan nå sitt mål, där de släppte läkemedlet och blockerade på så sätt de immunhämmande myeloidcellernas inträde i tumörmassan. Detta gjorde det möjligt för immuncellerna att döda tumören och fördröja dess utveckling.
"Om du inte har blodflöde kommer ingenting att nå ditt mål. Det är därför tumörer är så smarta. Men AMD3100 återställer ledningarna, vilket är det som gör att nanopartiklarna kan nå tumören," sa Castro.
Ytterligare studier på möss och patientcellinjer visade att koppling av AMD3100-nanopartikeln med strålbehandling förstärkte effekten utöver antingen nanopartikeln eller enbart strålning.
Bland mössen vars tumörer eliminerades återinförde forskarna sedan tumören, vilket simulerade ett återfall. Utan ytterligare terapi förblev 60 % av mössen cancerfria. Detta tyder på att AMD3100, precis som ett vaccin, skapade immunminne, vilket gör att immunsystemet kan känna igen och förstöra de återintroducerade cellerna. Även om det förhindrade ett återfall hos möss, sa Castro att det bådar gott för att åtminstone fördröja återfall hos människor.
"Varje gliom återkommer. Det är mycket viktigt för gliomterapi att ha detta immunologiska minne," sa Castro.
Initiala tester visade liten eller ingen inverkan på lever-, njur- eller hjärtfunktion och normala blodvärden hos mössen efter behandling. Nanopartikeln har en liknande bas som de som tidigare har testats på människor och visat sig vara säkra. Ytterligare säkerhetstestning är nödvändig innan man går över till en klinisk prövning. + Utforska vidare
