Kredit:CC0 Public Domain
Forskare vid Penn Medicine har upptäckt en ny, mer effektiv metod för att förhindra att kroppens egna proteiner behandlar nanomediciner som främmande inkräktare, genom att täcka nanopartiklarna med en beläggning för att dämpa immunsvaret som dämpar terapins effektivitet.
När de injiceras i blodomloppet, svärmas omodifierade nanopartiklar av delar av immunsystemet som kallas komplementproteiner, vilket utlöser ett inflammatoriskt svar och hindrar nanopartiklarna från att nå sina terapeutiska mål i kroppen. Forskare har utarbetat några metoder för att minska detta problem, men Penn Medicine-teamet, vars resultat publiceras i Advanced Materials , har uppfunnit vad som kan vara den bästa metoden hittills:beläggning av nanopartiklar med naturliga suppressorer för komplementaktivering.
Nanopartiklar är små kapslar, vanligtvis framställda av proteiner eller fettrelaterade molekyler, som fungerar som transportmedel för vissa typer av behandling eller vaccin - vanligtvis de som innehåller RNA eller DNA. De mest kända exemplen på läkemedel som levereras av nanopartiklar är mRNA-vacciner mot covid-19.
"Det visade sig vara en av de tekniker som bara fungerar direkt och bättre än väntat", säger studiens medförfattare Jacob Brenner, MD, Ph.D., en docent i lungmedicin vid avdelningen för lung, allergi. och Critical Care.
komplementproblemet
Terapier baserade på RNA eller DNA behöver i allmänhet leveranssystem för att få dem genom blodomloppet till målorgan. Ofarliga virus har ofta använts som bärare eller "vektorer" av dessa terapier, men nanopartiklar anses i allt högre grad vara säkrare alternativ. Nanopartiklar kan också märkas med antikroppar eller andra molekyler som får dem att finslipa in exakt på riktade vävnader.
Trots sitt löfte har nanopartikelbaserad medicin begränsats kraftigt av komplementattackproblemet. Cirkulerande komplementproteiner behandlar nanopartiklar som om de vore bakterier, belägger omedelbart nanopartikelytor och tillkallar stora vita blodkroppar för att sluka upp "inkräktarna". Forskare har försökt minska problemet genom att förbelägga nanopartiklar med kamouflerande molekyler - till exempel drar den organiska föreningen polyetylenglykol (PEG) till sig vattenmolekyler för att bilda ett vattnigt, skyddande skal runt nanopartiklar. Men nanopartiklar kamouflerade med PEG eller andra skyddande ämnen drar fortfarande åtminstone en viss komplementattack. Generellt sett har nanopartikelbaserade läkemedel som måste röra sig genom blodomloppet för att utföra sitt arbete (mRNA COVID-19-vacciner injiceras i muskler, inte blodomloppet) haft en mycket låg effektivitet när det gäller att ta sig till sina målorgan, vanligtvis mindre än en procent .
Låna en strategi
I studien kom Brenner och Myerson och deras team på en alternativ eller tilläggsmetod för att skydda nanopartiklar – ett tillvägagångssätt baserat på naturliga komplementhämmande proteiner som cirkulerar i blodet och fäster till mänskliga celler för att skydda dem från komplementangrepp .
Forskarna fann att, i laboratoriediskexperiment, beläggning av standard PEG-skyddade nanopartiklar med en av dessa komplementhämmare, kallad faktor I, gav ett dramatiskt bättre skydd mot komplementangrepp. Hos möss förlängde samma strategi halveringstiden för vanliga nanopartiklar i blodomloppet, vilket gjorde att en mycket större del av dem kunde nå sina mål.
"Många bakterier täcker sig också med dessa faktorer för att skydda mot komplementangrepp, så vi bestämde oss för att låna den strategin för nanopartiklar", säger co-senior författare Jacob Myerson, Ph.D., senior forskare vid institutionen för systemfarmakologi och Translational Therapeutics på Penn.
I en uppsättning experiment i musmodeller av allvarliga inflammatoriska sjukdomar visade forskarna också att att fästa Faktor I på nanopartiklar förhindrar den hyperallergiska reaktionen som annars skulle kunna vara dödlig.
Ytterligare tester kommer att behövas innan nanopartiklar som innehåller faktor I kan användas på människor, men i princip, sa forskarna, att fästa det komplementdämpande proteinet skulle kunna göra nanopartiklar säkrare och effektivare som terapeutiska leveransbärare så att de kan användas även i allvarliga fall. sjuka patienter.
Forskarna planerar nu att utveckla strategier för att skydda inte bara nanomedicin utan även medicinsk utrustning, såsom katetrar, stentar och dialysslangar, som är lika känsliga för komplementangrepp. De planerar också att undersöka andra skyddande proteiner vid sidan av Faktor I.
"Vi inser nu att det finns en hel värld av proteiner som vi kan lägga på ytan av nanopartiklar för att försvara dem från immunattacker," sa Brenner. + Utforska vidare
