Nanoingenjörer vid University of California San Diego har utvecklat ett nytt och potentiellt mer effektivt sätt att leverera budbärar-RNA (mRNA) till celler. Deras tillvägagångssätt innebär att packa mRNA inuti nanopartiklar som efterliknar influensaviruset - ett naturligt effektivt medel för att leverera genetiskt material som RNA inuti celler.

De nya mRNA-leveransnanopartiklarna beskrivs i en artikel som nyligen publicerades i tidskriften Angewandte Chemie International Edition .

Arbetet tar upp en stor utmaning inom läkemedelsleveransområdet:Att få in stora biologiska läkemedelsmolekyler på ett säkert sätt i cellerna och skydda dem från organeller som kallas endosomer. Dessa små syrafyllda bubblor inuti cellen fungerar som barriärer som fångar och smälter stora molekyler som försöker komma in. För att biologiska läkemedel ska kunna göra sitt jobb när de väl är inne i cellen behöver de ett sätt att fly från endosomerna.

"Nuvarande mRNA-leveransmetoder har inte särskilt effektiva endosomala utrymningsmekanismer, så mängden mRNA som faktiskt släpps ut i celler och visar effekt är mycket låg. Majoriteten av dem går till spillo när de administreras", säger seniorförfattaren Liangfang Zhang. en professor i nanoteknik vid UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Att uppnå effektiv endosomal flykt skulle vara en spelförändring för mRNA-vacciner och terapier, förklarade Zhang. "Om du kan få in mer mRNA i cellerna betyder det att du kan ta en mycket lägre dos av ett mRNA-vaccin, och detta kan minska biverkningarna samtidigt som du uppnår samma effekt." Det kan också förbättra leveransen av små störande RNA (siRNA) till celler, som används i vissa former av genterapi.

I naturen gör virus ett mycket bra jobb med att fly från endosomen. Influensa A-viruset har till exempel ett speciellt protein på sin yta som kallas hemagglutinin, som när det aktiveras av syra inuti endosomen får viruset att smälta samman sitt membran med det endosomala membranet. Detta öppnar upp endosomen, vilket gör att viruset kan släppa ut sitt genetiska material i värdcellen utan att förstöras.

Zhang och hans team utvecklade mRNA-leveransnanopartiklar som efterliknar influensavirusets förmåga att göra detta. För att göra nanopartiklarna, genetiskt modifierade forskarna celler i labbet för att uttrycka hemagglutininproteinet på deras cellmembran. De separerade sedan membranen från cellerna, bröt dem i små bitar och belade dem på nanopartiklar gjorda av en biologiskt nedbrytbar polymer som har förpackats med mRNA-molekyler inuti.

Den färdiga produkten är en influensavirusliknande nanopartikel som kan ta sig in i en cell, bryta sig ut ur endosomen och frigöra sin mRNA-nyttolast för att göra sitt jobb:Instruera cellen att producera proteiner.

Forskarna testade nanopartiklarna i möss. Nanopartiklarna packades med mRNA som kodar för ett bioluminescerande protein som heter Cypridina luciferas. De administrerades både genom näsan - mössen inhalerade droppar av en lösning innehållande nanopartiklar som applicerades vid näsborrarna - och via intravenös injektion. Forskarna avbildade näsorna och analyserade blodet hos mössen och fann en betydande mängd bioluminescenssignal. Detta var bevis på att de influensavirusliknande nanopartiklarna effektivt levererade sina mRNA-nyttolaster till celler in vivo.

Forskarna testar nu sitt system för leverans av terapeutiska mRNA- och siRNA-nyttolaster. + Utforska vidare

Forskare övervakar mRNA för att tajma dess stora flykt till perfektion