En färsk studie från labbet av Tanya Kalin, MD, Ph.D., professor i barnhälsa och internmedicin vid University of Arizona College of Medicine-Phoenix, har visat potential att förbättra terapeutiska resultat för patienter som lider av lungcancer.
"Vi har identifierat det nya proteinet FOXF1 som stabiliserar blodkärlen inuti lungtumörerna, minskar intertumoral hypoxi och förhindrar lungcancermetastaser", förklarade Dr. Kalin, seniorförfattaren till denna studie.
Lungcancer är fortfarande den ledande orsaken till cancerrelaterad dödlighet över hela världen, enligt American Lung Association. Bara 2021 stod sjukdomen för 22 % av alla dödsfall i cancer. Med mindre än 20 % femårsöverlevnad för patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer, behövs ett lovande behandlingssätt som detta desperat.
I jakten på mer terapeutiska tillvägagångssätt utvecklade Dr. Kalins labb ett tillförselsystem för nanopartiklar för att framgångsrikt leverera FZD4 till pulmonellt endotel, vilket minskade lungtumörtillväxt och metastaser i prekliniska modeller av lungcancer. Alltså visar ökande nivåer av FOXF1 eller FZD4 – antingen genetiskt eller via genterapi – ett löfte om att förbättra terapeutiska resultat hos lungcancerpatienter.
Studierna från Dr. Kalins grupp stöder användningen av FOXF1-eller FZD4-aktiverande terapier för att förbättra tillförseln av kemoterapeutiska medel eller immunkontrollpunktshämmare under lungcancerbehandling.
"Eftersom inriktning på FOXF1/FZD4-signalering med hjälp av genterapi effektivt hade minskat lungcancerprogression och normaliserat tumörblodkärl, kommer vårt nästa steg att vara att utveckla farmakologiska metoder för att aktivera denna signalväg och att flytta denna terapi till kliniska prövningar," Dr Kalin sa.
Dr. Kalin, som också fungerar som vice ordförande för translationell forskning för Phoenix Children's Center for Cancer and Blood Disorders, publicerade resultaten i EMBO Molecular Medicine . Manuskriptet visade att FOXF1 uttrycks i normala lungendotelceller, men det minskar i den tumörassocierade vaskulaturen av lungcancer. Med hjälp av Cancer Genome Atlas-datauppsättningarna visade de att lungcancerpatienter med högre FOXF1-mRNA-uttryck hade ökad överlevnad jämfört med de med lägre FOXF1-nivåer.
Dr. Kalin och hennes team tog sedan aktivt bort FOXF1-genen från endotelceller med hjälp av genredigeringsteknik. Effekterna av detta var svindlande. Avlägsnande av FOXF1 i deras modeller främjade lungtumörtillväxt och metastasering; orsakade funktionella och strukturella abnormiteter i tumörkärlen; och ledde till en brist på frizzled-4 (FZD4) – en gen som deltar i Wnt/β-catenin-signalvägen, som genomför en rad steg som påverkar hur celler och vävnader utvecklas.
Därefter ökade de FOXF1-genuttrycket i endotelceller med hjälp av en transgen modell av lungcancer. Genom att öka FOXF1-nivåerna hämmade de effektivt lungtumörtillväxt och metastasering och stabiliserade tumörassocierade blodkärl. De har också visat att FOXF1 direkt aktiverade FZD4, en av Wnt/β-catenin-signalreceptorerna.
Mer information: Fenghua Bian et al, FOXF1 främjar normalisering av tumörkärl och förhindrar lungcancerprogression genom FZD4, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00064-8
Journalinformation: EMBO Molecular Medicine
Tillhandahålls av University of Arizona
