Alltför ofta innebär bristen på kliniska prövningar att gravida kvinnor lider eftersom tillgängliga mediciner ordineras off-label för dem eller inte alls. En ny studie ger proof of concept för de viktiga parametrarna för att utveckla graviditetssäkra genterapier.

Kraften hos lipidnanopartiklar (LNP) är mer allmänt uppskattad sedan COVID-19 mRNA-vaccinerna distribuerades till hundratals miljoner människor, inklusive gravida. Forskare vid Carnegie Mellon University arbetar med att låsa upp alla möjliga nya terapier genom att behandla sjukdomar på gennivå.

"När vi tänker på framtiden för genetisk medicin skulle vi vilja förstå vad som kan vara bra för gravida människor också", säger Kathryn Whitehead.

Whitehead, professor i kemiteknik och biomedicinsk teknik, är bland de första att studera mRNA-leverans under graviditeten.

I en tidning publicerad i PNAS Whitehead ger strukturell vägledning om utformningen av lipidnanopartiklar för säker användning under graviditeten. Lipidnanopartiklar är de transportmedel som för in mRNA i celler.

Många av frågorna kring genterapier hos gravida kontra icke-gravida människor har att göra med leveransbilen. Det är inte klart om samma förlossningsbil kan användas för alla eller om en behöver utvecklas speciellt för säker användning under graviditeten.

Whiteheads forskning ger insikt om hur förändringar under graviditeten förändrar nanopartikelbeteende jämfört med icke-gravida personer.

Immunsystemet, och dess vanliga svar på allt främmande, förändras under graviditeten. Det är viktigt att förstå förändringar i immunsvaret mot lipidnanopartiklar på grund av potentiella toxiciteter och andra problem.

Whiteheads studie visar att lipidnanopartikeleffekter under graviditet är kemiberoende. Införandet av olika lipider i nanopartikeln förändrar dess kemi, vilket i sin tur förändrar hur immunsystemet reagerar.

I studien tittade forskarna på 260 olika lipider. De inkluderade material som är känt för att fungera bra utan att orsaka mycket av ett immunsvar, material som är känt för att fungera bra och orsaka ett immunsvar, och material som är känt för att fungera dåligt.

Studien visar att lipidnanopartiklarna som används i Whitehead-labbet inte passerar in i fostret. Under graviditeten har kroppen olika hinder för läkemedelstillförsel. En av de mest uppenbara är moderkakan. Det är nyckeln till att ge näringsämnen till fostret, samtidigt som det hämmar transporten av allt giftigt. De flesta behandlingar som en kvinna skulle behöva bör hållas borta från fostret. Whiteheads forskning visar att det är möjligt att leverera mRNA till moderkakan utan att det ackumuleras i fostret.

Det finns ett antal sjukdomar där det finns dysfunktion med moderkakan. En av de vanligaste är havandeskapsförgiftning. "Om vi ​​kan leverera mRNA till moderkakan, öppnar det upp möjligheter för terapi och även att utforska varför dessa sjukdomar händer", säger Whitehead.

Forskare tittade också på lipidnanopartiklar som visat sig vara inflammatoriska i tidigare forskning och fann att de hindrade fostrets utveckling. Detta bekräftar att leverans av en inflammatorisk lipidnanopartikel under graviditeten är skadligt på ett kvantitativt och strukturellt beroende sätt.

Det finns vissa kemier för vilka forskare kan förutsäga att allt som innehåller just den strukturella gruppen kommer att orsaka problem. Genom att bättre förstå struktur-funktion kan forskare mer exakt förutsäga vilka lipider som ska användas i framtiden.

Samarbetspartners vid Magee-Womens Research Institute var avgörande i de tidiga stadierna av studien. Allt eftersom forskningen fortskrider, ansluter Whitehead till nya partners där.

Whitehead säger att detta arbete med mRNA-leverans under graviditeten kommer att driva fram designen av nya graviditetssäkra behandlingar. Fynden kan leda till bättre behandlingar för moderns sjukdomar som för tidig födsel eller havandeskapsförgiftning, kanske inom det kommande decenniet.

Mer information: Namit Chaudhary et al, Lipid nanopartikelstruktur och leveransväg under graviditet dikterar mRNA-styrka, immunogenicitet och mödra- och fosterresultat, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2307810121

Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences

Tillhandahålls av Carnegie Mellon University Chemical Engineering