Neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom påverkar mer än 270 miljoner människor världen över. AD är den främsta orsaken till demens, vilket resulterar i minnesförlust på grund av atrofi av neuroner i hippocampus, som är den del av hjärnan som reglerar inlärning och minne.
Nanopartiklar designade för att bära läkemedel har dykt upp som en strategi för att behandla olika sjukdomar, men i samband med neurodegenerativa sjukdomar har mycket av forskningen fokuserats på att utveckla strategier för att få nanopartiklar över blod-hjärnbarriären och in i målområden i hjärnan.
I en ny studie har ett tvärvetenskapligt team av forskare vid University of Illinois Urbana-Champaign utvecklat nanopartiklar som selektivt kan binda till aktiverade astrocyter och mikrogliaceller som medierar hjärninflammation vid AD och funnit att både AD och åldrande starkt påverkar förmågan av nanopartiklar för att passera BBB och lokalisera till hippocampus.
BBB består av ett nätverk av blodkärl som omger hjärnan som reglerar vilka molekyler (inklusive läkemedel) som kan komma in i hjärnan. BBB gör det svårt för nanopartiklar som bär droger att komma in i hjärnan, även om nanopartiklar kan förhindra att drogerna "tvättas bort" eller förlorar sin aktivitet på vägen när de passerar genom BBB. Forskning har dock föreslagit att BBB försvagas med AD och ålder.
Detta inspirerade ett team av forskare ledda av Joon Kong (M-CELS-ledare/EIRH/RBTE), professor i kemisk och biomolekylär ingenjörskonst, och Hee Jung Chung (M-CELS), en docent i molekylär och integrativ fysiologi, att syntetisera en nanopartikel som kan dra nytta av denna komprometterade BBB och binda specifikt till reaktiva astrocyter och mikrogliaceller i hippocampus hos AD-drabbade individer.
"Jag tror att folk har förbisett hur den vaskulära permeabiliteten hos BBB förändras med AD-patologi," sa Kong. "Vi tänkte, istället för att lägga peptider eller proteiner på nanopartiklar som kan hjälpa dem att penetrera BBB, som andra har gjort, låt oss bara göra nanopartiklarna tillräckligt små för att de kan dra fördel av den läckande BBB och konstruera dessa partiklar på ett sätt som gör att de förblir i hjärnan på ett stabilt sätt."
Nanopartiklarna är designade för att binda till CD44, ett cellytprotein som produceras av reaktiva astrocyter och mikrogliaceller, mer än neuroner, särskilt under neuroinflammation, ett kännetecken för AD-drabbade hjärnregioner som hippocampus. Fördelen med att nanopartiklar binder till dessa CD44-uttryckande celler är att nanopartiklarna hålls kvar längre i hippocampus snarare än att snabbt tvättas ut, enligt Kong.
Forskarna injicerade de CD44-sökande nanopartiklarna i både äldre och yngre möss som antingen hade AD eller var friska. De tittade sedan på fördelningen av nanopartiklar i hippocampus över behandlingarna.
I hippocampi hos AD-möss fann de höga koncentrationer av nanopartiklar oavsett ålder, även om äldre AD-möss hade starkare koncentrationer än yngre AD-möss. Forskarna säger att detta förutspåddes och visar ytterligare att BBBs för dem med AD är avsevärt försvagade. Inte bara kunde nanopartiklarna penetrera BBB, utan de hölls också kvar längre i hippocampus, i minst 2 timmar efter injektionen, med preliminära data som tyder på ännu längre retention.
I hjärnan på friska unga möss hittades inga nanopartiklar, vilket betyder att deras BBBs var intakta. Men till teamets förvåning hittade de en betydande mängd nanopartiklar i hjärnan hos friska äldre möss, vilket tyder på att BBB försvagas avsevärt med stigande ålder, även hos de utan AD.
"Detta fynd var överraskande eftersom de äldre mössen i den här studien motsvarar en mänsklig ålder på bara cirka 60 år gammal", säger Chung. "Vi visste att det skulle finnas en viss läckage av BBB med åldern, men vi trodde att det skulle vara mycket mindre penetration av nanopartiklar i hjärnan än vad vi hittade. Detta understryker att det finns åldersberoende och sjukdomsberoende penetration av nanopartiklar över hela hjärnan. BBB till djupa hjärnregioner som påverkas av AD."
"Denna studie ger värdefulla insikter om att förbättra vår förståelse av nanopartikeltransport till hjärnan hos åldrande och Alzheimerspatienter", säger Kai-Yu Huang, doktorand i Kongs labb. "Det får oss att fundera på framtida strategier för utveckling av läkemedelsbärare i nanoskala för att rikta in sig på inflammerade hjärnceller över olika faser av åldranderelaterade hjärnsjukdomar."
Enligt forskarna är nästa steg att försöka lägga till läkemedelskandidater till nanopartiklarna och se om de kan förbättra kognition och minne i AD-musmodeller.
De planerar också att mäta hur länge deras nanopartiklar kan behållas i hjärnan, vilket kan bidra till att ge längre och mer konsekvent läkemedelsleverans till patienter som behandlas med nanopartiklar i framtiden. Teamet hoppas att detta fynd kommer att ge en vägledning för hur man i framtiden kan designa läkemedelsbärare för behandling av sjukdomar, både i hjärnan och utanför.
"Detta sträcker sig bortom bara hjärnan eftersom denna teknik kan användas för andra sjukdomar, inte bara hjärnsjukdomar", säger Chung. "Genom att modifiera ytdelen av nanopartiklar kan vi rikta in oss direkt på olika organ, förutsatt att vi vet något specifikt att rikta in oss på inom dessa organ. Användningen av nanopartiklar inom medicin har breda och innovativa tillämpningar."
Uppsatsen är publicerad i tidskriften Nano Letters .
Mer information: Gregory C. Tracy et al, Intracerebral nanopartikeltransport underlättad av Alzheimers patologi och ålder, Nano Letters (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03222
Journalinformation: Nanobokstäver
Tillhandahålls av University of Illinois i Urbana-Champaign
