Självvikande polymerer som innehåller gadolinium som bildar komplex i nanostorlek kan vara nyckeln till förbättrad magnetisk resonanstomografi och nästa generations läkemedelsleverans, vilket visades av forskare vid Tokyo Tech. Tack vare sin ringa storlek, låga toxicitet och goda tumörackumulering och penetration, representerar dessa komplex ett steg framåt när det gäller kontrastmedel för cancerdiagnostik, såväl som neutroninfångande strålbehandling.
Magnetisk resonanstomografi (MRT) är ett avgörande diagnostiskt verktyg för cancer, som gör det möjligt att ta detaljerade bilder av mjuka vävnader. För att tydligare visualisera tumörer i MRT-undersökningar injicerar läkare vanligtvis patienter med kontrastmedel. Dessa föreningar påverkar hur närliggande vätejoner reagerar på de radiofrekvenspulser som används i MRT. Helst bör kontrastmedel selektivt ackumuleras i tumörer och öka deras kontrast i MRT-skanningen.
Men trots många forskningsansträngningar når konventionella gadolinium (Gd)-kelatkontrastmedel sina prestationsgränser. Enkelt uttryckt har det visat sig vara en utmaning att uppnå en optimal dos i distributionen av Gd-kelater i tumörer, frisk vävnad och blod utan att tillgripa överdrivna Gd-doser.
Mot denna bakgrund, en samarbetsstudie av ett forskarlag från Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech), National Institutes for Quantum Science and Technology (QST) och Innovation Center of Nanomedicine (iCONM), ledd av docent Yutaka Miura från Tokyo Tech, framgångsrikt utvecklat ett nytt nano-kontrastmedel (NCA) med exceptionell prestanda tack vare en innovativ molekylär design. Deras resultat publicerades i Advanced Science den 29 november.
Den föreslagna NCA är baserad på användningen av Gd som kontrastmedel i vad forskarna kallade en "självvikande makromolekylär läkemedelsbärare (SMDC)." De inkorporerade kliniskt godkända Gd-innehållande kelater i en polymerkedja bestående av poly(etylenglykol), metyleterakrylat (PEGA) och bensylakrylat (BZA). Eftersom polymeren innehöll både hydrofila och hydrofoba segment, vek den sig snabbt till en liten kapselliknande form när den sänktes ned i vatten, med de hydrofoba segmenten i kärnan och de hydrofila segmenten vid det yttre skalet.
Med detta tillvägagångssätt kunde forskarna producera SMDC-Gds-molekyler som är mindre än 10 nanometer i diameter. Genom experiment på möss med tjocktarmscancer verifierade de att dessa NCA inte bara ackumulerades bättre i tumörer, utan att de också omedelbart eliminerades från blodomloppet, vilket ledde till förbättrad MRT-prestanda utan toxiska effekter.
"Den höga ackumuleringen i tumör samtidigt som den snabba blodclearance-profilen av SMDC-Gds möjliggör en ökning av förhållandet mellan tumör och större organ ackumulering samt minimerar onödig avsättning av Gds," förklarar Prof. Miura.
Teamet visade också en ny effekt som sätter SMDC-Gds före befintliga Gd-kelater. Helst bör rörelsen av Gd-joner vara minimal så att deras inflytande på närliggande vätejoner är stadigt och förlängt. I den föreslagna molekylära designen skapar kärnan/skalstrukturen en "trång" molekylär miljö som inte bara undertrycker rotationen utan även de segmentella och interna rörelserna av Gd-joner.
Den resulterande effekten är en starkare kontrast i MRI-bilder, vilket kommer att möjliggöra användning av alternativa element med säkrare profiler, inte bara hos patienter utan även miljön i framtiden.
Det är värt att betona att tillämpningarna av SMDC-Gds sträcker sig längre än MRI. Dessa föreningar kan användas i neutroninfångningsterapi (NCT), en lovande riktad strålterapiteknik där Gds fångar neutroner och släpper ut högenergistrålning och dödar närliggande cancerceller.
Experiment på möss visade att NCT efter upprepad SMDC-Gd-injektion ledde till kraftigt undertryckt tumörtillväxt. Teamet tror att orsaken till detta var den selektiva ackumuleringen och djupa penetrationen av SMDC-Gds i tumörvävnader.
Tillsammans understryker forskarnas samverkan för att uppnå dessa resultat potentialen hos SMDC inte bara för bättre MRT-diagnostik, utan också som effektiva verktyg för att behandla cancer och andra sjukdomar.
"Denna studie presenterar ytterligare möjligheter för att utnyttja läkemedelsleveranser med hjälp av olika terapeutiska laster, och vi undersöker för närvarande utvecklingen av sådana SMDC-system", avslutar Prof. Miura.
Mer information: Shan Gao et al, självvikande makromolekylär läkemedelsbärare för canceravbildning och terapi, Avancerad vetenskap (2023). DOI:10.1002/advs.202304171
Journalinformation: Avancerad vetenskap
Tillhandahålls av Tokyo Institute of Technology
