Ingenjörer vid University of California San Diego har utvecklat ett experimentellt vaccin som kan förhindra spridning av metastaserande cancer till lungorna. De viktigaste ingredienserna i vaccinet är nanopartiklar – framställda av bakterievirus – som har konstruerats för att rikta in sig på ett protein som är känt för att spela en central roll i cancertillväxt och -spridning.
Hos möss minskade vaccinet avsevärt spridningen av metastaserande bröst- och hudcancer till lungorna. Det förbättrade också överlevnaden hos möss med metastaserad bröstcancer efter kirurgiskt avlägsnande av den primära tumören. Resultaten publicerades den 16 oktober i Proceedings of the National Academy of Sciences .
Metastasering är en process som involverar migration av cancerceller från deras primära plats till andra delar av kroppen. Nyligen genomförda studier har identifierat S100A9, ett protein som vanligtvis frisätts av immunceller, som en nyckelspelare i denna process. Dess normala roll är att reglera inflammation. Ett överskott av S100A9 kan dock attrahera cancerceller som en magnet, vilket gör att de bildar aggressiva tumörer och underlättar deras spridning till andra organ, såsom lungorna.
Ett team under ledning av Nicole Steinmetz, professor i nanoteknik vid UC San Diego Jacobs School of Engineering, utvecklade en vaccinkandidat som kan modulera nivåerna av S100A9 när det går på tok. När det injicerades subkutant stimulerade vaccinet immunsystemet hos möss att producera antikroppar mot S100A9, vilket effektivt minskade proteinnivåerna och minimerade cancermetastaser till lungorna. Vaccinet ökade också uttrycket av immunstimulerande proteiner med antitumöregenskaper, samtidigt som det minskade nivåerna av immunhämmande proteiner.
"S100A9 är känd för att bilda vad som kallas en premetastatisk nisch i lungorna, vilket skapar en immunsuppressiv miljö som möjliggör tumörsådd och tillväxt", säger studiens första författare Young Hun (Eric) Chung, en UC San Diego bioteknik Ph.D. alumn från Steinmetz labb. "Genom att minska S100A9-nivåerna kan vi effektivt motverka bildandet av denna premetastatiska nisch, vilket leder till en minskad attraktion och ökad clearance av cancerceller till lungorna."
"Detta är ett smart, nytt tillvägagångssätt för vaccination eftersom vi inte riktar in oss på tumörceller, utan snarare tumörens mikromiljö så att den förhindrar den primära tumören från att skapa nya tumörer", säger Steinmetz, som är grundare av UC San Diego. Center for Nano-ImmunoEngineering och co-leader av universitetets Material Research Science and Engineering Center (MRSEC). "Vi förändrar i huvudsak hela immunsystemet till att vara mer antitumör."
Vaccinet består av nanopartiklar gjorda av ett bakterievirus som kallas Q beta. Nanopartiklarna odlades från E. coli-bakterier och isolerades. Efteråt fästes en bit av S100A9-proteinet på ytan.
Hur det fungerar är att Q beta-virus nanopartiklar fungerar som bete för immunförsvaret. Det här viruset är ofarligt för djur och människor, men immunceller känner igen det som främmande och angriper för att söka efter en patogen. När immuncellerna ser att virusnanopartiklarna visar en bit av S100A9-proteinet, producerar de antikroppar för att gå efter det proteinet.
En fördel med att använda antikroppar, konstaterade Steinmetz, är att de hjälper till att hålla nivåerna av målproteinet i schack.
"Med denna form av immunterapi slår vi inte nödvändigtvis ut allt protein, men vi minskar nivåerna överallt", säger Steinmetz.
Vaccinet testades i metastaserande musmodeller av melanom och trippelnegativ bröstcancer, en aggressiv och svårbehandlad cancertyp. Friska möss administrerades först vaccinet och utmanades sedan med antingen melanom eller trippelnegativa bröstcancerceller genom intravenös injektion. Vaccinerade möss uppvisade en signifikant minskning av lungtumörtillväxt jämfört med ovaccinerade möss. Hos ovaccinerade möss cirkulerade de injicerade cancercellerna i hela kroppen och hamnade så småningom i lungorna för att bilda metastaserande tumörer.
Forskarna noterar att denna vaccinstrategi bekämpar tumörspridning, inte själva primärtumören.
"Medan S100A9 blir överuttryckt i vissa primära tumörer, är det främst indicerat vid metastaserande sjukdom och progression", säger Chung. "Proteinet är involverat i bildandet av immunsuppressiva tumörmikromiljöer. Därför fann vi att vårt vaccin är mycket effektivare för att minska metastaser, och inte för att minska tillväxten av de primära tumörerna."
En annan uppsättning experiment visade vaccinets potential att erbjuda skydd mot cancermetastaser efter kirurgiskt avlägsnande av den primära tumören. Möss med trippelnegativa bröstcancertumörer som fick vaccinet efter operationen visade en överlevnadsgrad på 80 %, medan 30 % av de ovaccinerade mössen överlevde efter operationen.
"Dessa fynd är de mest kliniskt relevanta, eftersom de noggrant modellerar vad som kan hända i verkliga scenarier", säger Steinmetz. "Till exempel kan en patient som diagnostiserats med en aggressiv cancer som genomgår en operation för att ta bort sin tumör löpa risk för återfall och metastasering i lungorna. Vi föreställer oss att detta vaccin skulle kunna administreras efter operation för att förhindra ett sådant återfall och utväxt av metastaserande sjukdom ."
Innan vaccinet kan gå vidare till försök på människor behövs mer omfattande säkerhetsstudier.
"S100A9 är ett endogent protein i lungorna, och det finns inte mycket data där ute som visar vad som händer när S100A9 avskaffas", säger Chung. "Vi vet att S100A9 är viktigt för att eliminera patogener, och framtida studier borde bättre testa om en sänkning av S100A9-nivåerna minskar patientens förmåga att bekämpa infektioner, särskilt hos cancerpatienter som kan ha försvagat immunförsvar."
Framtida arbete kommer också att undersöka vaccinets effektivitet när det kombineras med andra cancerterapier, i syfte att förbättra dess effektivitet mot svårbehandlade cancerformer.
Mer information: Young Hun Chung et al, Virala nanopartikelvacciner mot S100A9 minskar lungtumörsådd och metastaser, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2221859120
Journalinformation: Proceedings of the National Academy of Sciences
Tillhandahålls av University of California - San Diego
