En ny typ av vaccin ger skydd mot en mängd olika SARS-liknande betacoronavirus, inklusive SARS-CoV-2-varianter, hos möss och apor, enligt en studie ledd av forskare i laboratoriet av Caltechs Pamela Bjorkman, David Baltimore professor i biologi och bioteknik.

Betacoronavirus, inklusive de som orsakade SARS-, MERS- och COVID-19-pandemierna, är en undergrupp av coronavirus som infekterar människor och djur. Vaccinet fungerar genom att förse immunsystemet med delar av spikproteinerna från SARS-CoV-2 och sju andra SARS-liknande betacoronavirus, fästa till en proteinnanopartikelstruktur, för att inducera produktionen av ett brett spektrum av korsreaktiva antikroppar. När de vaccinerades med denna så kallade mosaik-nanopartikel, skyddades djurmodeller från ytterligare ett coronavirus, SARS-CoV, som inte var en av de åtta representerade på nanopartikelvaccinet.

"Djur vaccinerade med mosaik-8 nanopartiklarna framkallade antikroppar som kände igen praktiskt taget varje SARS-liknande betacoronavirus-stam vi utvärderade", säger Caltech postdoktor Alexander Cohen (Ph.D. '21), medförfattare till den nya studien. "Vissa av dessa virus kan vara relaterade till den stam som orsakar nästa SARS-liknande betacoronavirusutbrott, så vad vi verkligen vill ha skulle vara något som riktar sig till den här entre gruppen av virus. Vi tror att vi har det."

Forskningen visas i en artikel i tidskriften Science den 5 juli.

"SARS-CoV-2 har visat sig kunna göra nya varianter som kan förlänga den globala covid-19-pandemin", säger Bjorkman, som också är professor vid Merkin Institute och verkställande direktör för biologi och biologisk teknik. "Dessutom illustrerar det faktum att tre betacoronavirus - SARS-CoV, MERS-CoV och SARS-CoV-2 - har spridit över till människor från djurvärdar under de senaste 20 åren behovet av att göra allmänt skyddande vacciner."

Ett sådant brett skydd behövs, säger Bjorkman, "eftersom vi inte kan förutsäga vilket virus eller vilka virus bland det stora antalet djur som kommer att utvecklas i framtiden för att infektera människor för att orsaka en annan epidemi eller pandemi. Vad vi försöker göra är att göra ett allt-i-ett-vaccin som skyddar mot SARS-liknande betacoronavirus oavsett vilka djurvirus som kan utvecklas för att tillåta mänsklig infektion och spridning.Denna sorts vaccin skulle också skydda mot nuvarande och framtida SARS-CoV-2-varianter utan att behöva uppdateras. "

Så fungerar det:Ett vaccin som består av spikdomäner från åtta olika SARS-liknande coronavirus

Vaccintekniken för att fästa bitar av ett virus till proteinnanopartiklar utvecklades initialt av medarbetare vid University of Oxford. Grunden för tekniken är en liten burliknande struktur (en "nanopartikel") som består av proteiner konstruerade för att ha "klibbiga" bihang på sin yta, på vilka forskare kan fästa taggade virala proteiner. Dessa nanopartiklar kan förberedas för att endast visa bitar av ett virus ("homotypiska" nanopartiklar) eller bitar av flera olika virus ("mosaik" nanopartiklar). När det injiceras i ett djur presenterar nanopartikelvaccinet dessa virala fragment för immunsystemet. Detta inducerar produktionen av antikroppar, immunsystemproteiner som känner igen och bekämpar specifika patogener, såväl som cellulära immunsvar som involverar T-lymfocyter och medfödda immunceller.

I den här studien valde forskarna åtta olika SARS-liknande betacoronavirus – inklusive SARS-CoV-2, viruset som har orsakat covid-19-pandemin, tillsammans med sju relaterade djurvirus som kan ha potential att starta en pandemi hos människor – och fäste fragment från dessa åtta virus på nanopartikelställningen. Teamet valde specifika fragment av de virala strukturerna, kallade receptorbindande domäner (RBDs), som är avgörande för att koronavirus ska komma in i mänskliga celler. Faktum är att mänskliga antikroppar som neutraliserar koronavirus riktar sig främst mot virusets RBD.

Tanken är att ett sådant vaccin skulle kunna få kroppen att producera antikroppar som brett känner igen SARS-liknande betacoronavirus för att bekämpa varianter utöver de som presenteras på nanopartikeln genom att rikta in sig på vanliga egenskaper hos virala RBD. Denna design kommer från idén att mångfalden och det fysiska arrangemanget av RBDs på nanopartikeln kommer att fokusera immunsvaret mot delar av RBD som delas av hela SARS-familjen av coronavirus, och därmed uppnå immunitet för alla. Data som rapporteras i Science idag visar den potentiella effektiviteten av detta tillvägagångssätt.

Utformning av experiment för att mäta vaccinets skydd hos möss

Det resulterande vaccinet (här kallat mosaic-8) är sammansatt av RBD från åtta koronavirus. Tidigare experiment ledda av Bjorkman-labbet visade att mosaic-8 inducerar möss att producera antikroppar som reagerar på en mängd olika coronavirus i en labbskål. Ledd av Cohen syftade den nya studien till att bygga utifrån denna forskning för att se om vaccination med mosaic-8-vaccinet skulle kunna inducera skyddande antikroppar i ett levande djur vid utmaning (med andra ord infektion) med SARS-CoV-2 eller SARS-CoV .

Teamet syftade till att jämföra hur mycket skydd mot infektion gavs av en nanopartikel täckt av olika coronavirusfragment (mosaic-8) jämfört med en nanopartikel täckt av endast fragment av SARS-CoV-2 (en "homotypisk" nanopartikel).

Teamet genomförde tre uppsättningar experiment på möss. I den ena, kontrollen, inokulerade de möss med bara den nakna nanopartikelburstrukturen utan några virusfragment fästa. En andra grupp möss injicerades med en homotypisk nanopartikel täckt endast av SARS-CoV-2 RBD, och en tredje grupp injicerades med mosaik-8 nanopartiklar. Ett försöksmål var att se om inokulering med mosaik-8 skulle skydda djuren mot SARS-CoV-2 i samma grad som de homotypa SARS-CoV-2-immuniserade djuren; ett andra mål var att utvärdera skyddet mot ett så kallat "felmatchat virus" – ett som inte representerades av en RBD på mosaik-8 nanopartikeln.

Noterbart är att de åtta stammarna av coronavirus som täcker mosaikenanopartikeln avsiktligt inte inkluderade SARS-CoV, viruset som orsakade den ursprungliga SARS-pandemin i början av 2000-talet. Teamet syftade därför till att även undersöka graden av skydd mot en utmaning med det ursprungliga SARS-CoV-viruset, genom att använda det för att representera ett okänt SARS-liknande betacoronavirus som kan spridas över till människor.

Mössen som användes i experimenten var genetiskt modifierade för att uttrycka den mänskliga ACE2-receptorn, som är receptorn på mänskliga celler som används av SARS-CoV-2 och relaterade virus för att komma in i celler under infektion. I denna djurutmaningsmodell dör ovaccinerade möss om de infekteras med ett SARS-liknande betacoronavirus, vilket ger ett strikt test för att utvärdera potentialen för skydd mot infektion och sjukdom hos människor.

Mosaikvaccin skyddar möss mot ett liknande SARS-liknande betacoronavirus

Som väntat dog möss inokulerade med den nakna nanopartikelstrukturen när de infekterades med SARS-CoV eller SARS-CoV-2. Möss som inokulerades med en homotypisk nanopartikel endast belagd i SARS-CoV-2 RBD skyddades mot SARS-CoV-2-infektion men dog vid exponering för SARS-CoV. Dessa resultat tyder på att nuvarande homotypa SARS-CoV-2 nanopartikelvaccinkandidater som utvecklas någon annanstans skulle vara effektiva mot SARS-CoV-2 men kanske inte skyddar brett mot andra SARS-liknande betacoronavirus som passerar över från djurreservoarer eller mot framtida SARS-CoV-2 varianter.

Men alla möss som inokulerats med mosaik-8 nanopartiklar överlevde både SARS-CoV-2 och SARS-CoV utmaningarna utan viktminskning eller andra signifikanta patologier.

Icke-mänsklig primatforskning bekräftar också mosaikvaccinets effektivitet

Teamet utförde sedan liknande utmaningsexperiment på icke-mänskliga primater, denna gång med den mest lovande vaccinkandidaten, mosaic-8, och jämförde effekterna av mosaic-8-vaccination mot ingen vaccination i djurutmaningsstudier. När de inokulerades med mosaic-8 visade djuren liten eller ingen detekterbar infektion när de exponerades för SARS-CoV-2 eller SARS-CoV, vilket återigen visar potentialen för mosaic-8-vaccinkandidaten att vara skyddande för nuvarande och framtida varianter av viruset orsakar covid-19-pandemin såväl som mot potentiella framtida virala spridningar av SARS-liknande betacoronavirus från djurvärdar.

Viktigt, i samarbete med virologen Jesse Bloom (Ph.D. '07) vid Fred Hutchinson Cancer Research Center, fann teamet att antikroppar framkallade av mosaic-8 riktade sig mot de vanligaste delarna av RBD över en mångfald av andra SARS- som betacoronavirus - den så kallade "konserverade" delen av RBD - vilket ger bevis för den hypotesmekanism genom vilken vaccinet skulle vara effektivt mot nya varianter av SARS-CoV-2 eller SARS-liknande betacoronavirus från djur. Däremot framkallade homotypa SARS-CoV-2 nanopartikelinjektioner antikroppar mot huvudsakligen stamspecifika RBD-regioner, vilket tyder på att dessa typer av vacciner sannolikt skulle skydda mot SARS-CoV-2 men inte mot nyligen uppkomna varianter eller potentiellt framväxande djurvirus.

Som ett nästa steg kommer Bjorkman och kollegor att utvärdera mosaic-8 nanopartikelimmuniseringar hos människor i en fas 1 klinisk prövning som stöds av Coalition for Epidemic Preparedness Initiative (CEPI). För att förbereda sig för den kliniska prövningen, som till stor del kommer att registrera personer som har vaccinerats och/eller tidigare infekterats med SARS-CoV-2, planerar Bjorkman-labbet prekliniska djurmodellexperiment för att jämföra immunsvar hos djur som tidigare vaccinerats med en aktuell covid- 19 vaccin mot svar hos djur som är immunologiskt naiva med avseende på SARS-CoV-2-infektion eller vaccination.

"Vi har pratat om behovet av mångfald i vaccinutvecklingen ända sedan pandemins början", säger Dr Richard J. Hatchett, VD för CEPI. "Det genombrott som visades i Bjorkman labbstudie visar en enorm potential för en strategi som helt och hållet driver en ny vaccinplattform, som potentiellt övervinner hinder skapade av nya varianter. Det gläder mig att meddela att CEPI kommer att stödja detta nya tillvägagångssätt för pandemiförebyggande i fas I. kliniska prövningar. Den accelererade hastighet studien uppnådde efter att ha mottagit finansiering från Wellcome Leap underlättade vårt förhållande till dem idag. Data från icke-mänskliga primater är extremt uppmuntrande och vi är glada över att kunna stödja nästa fas av prövningar." + Utforska vidare

Teknik för immunisering av nanopartiklar kan skydda mot många stammar av coronavirus