Mer än 23,5 miljoner amerikaner lider av autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit, sklerodermi och lupus, där ett överivrigt immunsvar leder till smärta, inflammation, hudsjukdomar och andra kroniska hälsoproblem. Tillstånden är så vanliga att tre av de fem mest säljande drogerna i USA strävar efter att lindra sina symtom. Men det finns inget botemedel, och behandlingar är dyra och kommer med biverkningar.

Nu har CU Boulder-forskare utvecklat en potent, läkemedelsliknande förening som en dag skulle kunna revolutionera behandlingen av sådana sjukdomar genom att hämma ett protein som bidrar till att få kroppen att börja attackera sin egen vävnad.

"Vi har upptäckt en nyckel för att låsa detta protein i vilande tillstånd, " sa Hang Hubert Yin, en biokemiprofessor vid BioFrontiers Institute och huvudförfattare till en artikel, publiceras idag i Naturens kemiska biologi , som beskriver upptäckten. "Det här kan vara ett paradigmskifte."

I åratal, Forskare har misstänkt att ett protein som kallas Toll-like receptor 8 (TLR8) spelar en nyckelroll i det medfödda immunsvaret. När den känner av närvaron av ett virus eller en bakterie, den går igenom en serie steg för att transformera från sitt passiva till aktivt tillstånd, utlöser en kaskad av inflammatoriska signaler för att bekämpa den främmande inkräktaren. Men, som Yin förklarade, "det kan vara ett tveeggat svärd" som leder till sjukdom när den responsen är överdriven.

Eftersom TLR8 har en unik molekylstruktur och är gömd inuti endosomen - en oändligt liten bubbla inuti cellen - snarare än på cellens yta, det har visat sig vara ett extremt svårt mål för läkemedelsutveckling.

"Detta är ett länge eftertraktat mål med mycket liten framgång, " sa Yin.

Men hans studie visar att en läkemedelsliknande molekyl som heter CU-CPT8m binder till och hämmar TLR8 och utövar "potenta antiinflammatoriska effekter" på vävnaden hos patienter med artrit, artros och Stills sjukdom, en sällsynt autoimmun sjukdom.

För studien, Yin och hans medförfattare använde screening med hög genomströmning för att titta igenom mer än 14, 000 små molekylföreningar för att avgöra om de hade rätt kemisk struktur för att binda till TLR8. De identifierade fyra som delade en liknande struktur. Att använda den strukturen som modell, de syntetiserade kemiskt hundratals nya föreningar i ett försök att hitta en som perfekt band till och hämmade TLR8.

Tidigare försök att rikta in sig på proteinet har fokuserat på att stänga av det när det är i sitt aktiva tillstånd. Men föreningen Yin som utvecklats hindrar den från att aktiveras medan den fortfarande är i sitt passiva tillstånd.

"Innan, folk försökte stänga den öppna dörren för att stänga den. Vi hittade nyckeln för att låsa dörren från insidan så att den aldrig öppnas, " sa Yin.

Mycket mer forskning behövs, men det kan leda till behandlingar som slår mot grundorsaken till autoimmuna sjukdomar, snarare än att bara behandla symtom. Med hjälp av CU:s tekniköverföringskontor, Yin har redan lämnat in en patentansökan och hoppas kunna gå vidare till djurstudier och kliniska prövningar inom de kommande två åren.

"Med tanke på förekomsten av dessa sjukdomar, det finns ett stort tryck på alternativ, " sa Yin.

Sålänge, den nya substansen kan fungera som ett första verktyg i sitt slag för att förstå exakt vad TLR8 och de andra nio tollliknande receptorerna gör i kroppen.

"Vår studie tillhandahåller det första verktyget för små molekyler för att stänga av detta protein så att vi kan förstå dess patogenes, " sa Yin.