Efter decennier av arbete utan framgång, forskare har bestämt den högupplösta, tredimensionell struktur för lipoproteinlipas, enzymet som bearbetar fett, eller triglycerider, i blodomloppet och frigör näringsämnen för vitala vävnader som skelettmuskel och hjärta. Triglycerider är den huvudsakliga bränslekällan för de flesta celler i kroppen.

Lipoproteinlipas är ansvarigt för att bryta ner triglyceriderna i lipoproteiner, eller fettrika partiklar, i blodomloppet. Förutom att släppa ut näringsämnen, eller fettsyror, för viktiga vävnader, lipoprotein lipas spelar en nyckelroll för att generera kolesterolrika lipoproteiner som främjar aterosklerotiska lesioner i artärer. I mer än tre decennier har forskare runt om i världen har försökt bestämma strukturen för lipoproteinlipas, med målet att förstå hur enzymet fungerar och formulera strategier för att minska triglyceridnivåerna i blodomloppet. För att bestämma strukturen för lipoproteinlipas krävs kristallisering av enzymet. När det gäller lipoproteinlipas, att få kristaller visade sig vara extremt svårt, troligen för att lipoproteinlipas är ett mycket instabilt enzym.

I den nya studien, forskare vid UCLA och medarbetare i Boston och Köpenhamn skapade kristaller för lipoproteinlipas. Genombrottet visade sig blanda lipoproteinlipas med ett annat protein, GPIHBP1. GPIHBP1 är ett kapillärprotein som binder lipoproteinlipas och för det till dess verkningsställe inuti kapillärerna. När strukturen för lipoproteinlipas stabiliserades, GPIHBP1 gjorde det möjligt att erhålla användbara kristaller. Genom att fokusera en röntgenstråle på en kristall av lipoproteinlipas-GPIHBP1-komplexet, teamet löste komplexets atomstruktur. Strukturen avslöjade exakt hur GPIHBP1 binder lipoproteinlipas och gav en förklaring till hur GPIHBP1 stabiliserar strukturen och aktiviteten hos lipoproteinlipas.

Patienter med genetiska defekter i lipoproteinlipas eller GPIHBP1 har extremt höga nivåer av triglycerider i blodet, en följd av oförmågan att bryta ner triglyceriderna i lipoproteiner. Patienter med milda till måttligt förhöjda triglyceridnivåer löper ökad risk för aterosklerotisk kranskärlssjukdom. Att lösa strukturen för lipoproteinlipas -GPIHBP1 -komplexet kommer att bana väg för att utforma strategier för att behandla förhöjda triglyceridnivåer i blodomloppet. Detta inkluderar utveckling av mycket stabila versioner av lipoproteinlipas för enzymersättningsterapi.

Studien dök upp i tidningen Förfaranden från National Academy of Sciences .