Din kropp vimlar av dem - 100 biljoner mikrober i din tarm, lungor, mun, och hud. Ditt hem vimlar av dem – i toaletter och handfat, på bord och stolar, i mattan, och på din hund. Till och med marken som du står på vimlar av otaliga bakterier, svampar, protozoer, alger, och virus – alla mikroskopiska, alla delar av en gemenskap av organismer som interagerar med varandra och miljön. Dessa samhällen och miljöerna som de interagerar med är kända som "mikrobiomer, "och vår växande förståelse för dem förändrar hur vi behandlar sjukdomar, odla grödor, och skapa vardagsprodukter.

Det förändrar hur vi ser på naturen.

Forskare vid Penn State och vid College of Agricultural Sciences ligger i framkant av forskningen om mikrobiomer. De undersöker människors och djurs tarmar för att lära sig hur mikroorganismer påverkar hälsan, och de undersöker jorden för att avslöja hur mikrober gynnar grödor. Genom detta arbete får forskarna en uppskattning för komplexiteten hos mikrobiellt liv på jorden. Och de undersöker också de potentiella fördelarna och utmaningarna som dessa varelser erbjuder.

Den mänskliga resan in i det mikroskopiska riket började 1657, när Antoni van Leeuwenhoek, en draperi som bor i Delft, Holland, avslöjade att han hade upptäckt, genom att titta genom hans självskapade enkla mikroskop, små "djur" som lever i sjövatten.

I ett brev till det nybildade Royal Society of London, van Leeuwenhoek skrev att dessa djurkulor var "så små, i mina ögon, att jag bedömde att även om 100 av dessa mycket små djur låg utsträckta mot varandra, de kunde inte nå längden av ett korn av grov sand.. . det var underbart att se."

Van Leeuwenhoeks upptäckt av mikroorganismer utgjorde en aldrig tidigare skådad förändring i människans förståelse av den naturliga världen. Helt plötsligt, livet på jorden blev på en gång betydligt mer komplicerat och oerhört fantastiskt. Och ändå, mer än 350 år senare, vi förblir i mörkret om vilka många av dessa varelser är och vad de gör.

"Beroende på vem du pratar med, vi kanske inte vet något om 99 procent av mikroorganismerna i miljön, säger Carolee Bull, professor och prefekt för institutionen för växtpatologi och miljömikrobiologi. Men, lägger hon till, ungefär som skiftet som inträffade efter att van Leeuwenhoek upptäckte mikrober, en modern vetenskaplig revolution lovar att avslöja identiteten och aktiviteterna hos de samhällen av mikroorganismer som i så hög grad påverkar våra liv.

Den här gången, verktyget som gör allt möjligt är sekvensering med hög genomströmning – även känd som nästa generations sekvensering. Först tillgänglig år 2000 och har bara använts i stor utsträckning sedan det senaste decenniet, tekniken kan bestämma nukleotidernas ordning – As, Ts, Gs, och Cs – för hundratusentals DNA-molekyler från otaliga arter samtidigt. Tekniken gör det möjligt att lära sig identiteten för varje art som finns i ett litet urval av, till exempel, dammvatten. Enkel DNA-sekvensering, å andra sidan, är mycket mer begränsad i sina förmågor.

"Begreppet mikrobiomer är inte särskilt nytt, " säger Bull. "Men med sekvensering med hög genomströmning, mikrobiologins svarta låda är äntligen upplyst, " säger Bull. "Det visar oss att mikrober inte fungerar ensamma i ett vakuum. Istället, de är en del av ett samhälle där miljön, andra organismer, och mikrober påverkar och reagerar på varandra."

Skydda vattenkvaliteten och återställa jordar

Jordmikrobiom är ett komplicerat studieämne. En tesked jord innehåller troligen en miljard individuella bakterieceller, kanske 500,- 000 svampfragment, tusentals protozoer, och vem vet hur många virus, säger Mary Ann Bruns, docent i ekosystemvetenskap och förvaltning. Och bara av bakterierna, lägger hon till, det kan finnas 10, 000 till 20, 000 olika arter.

Bruns använder sekvensering med hög genomströmning, bland annat verktyg, att reta isär denna "DNA-soppa, "som hon kallar det, som finns i jorden. Hennes forskning om kvävecirkulerande mikrober i fältskala passar in i den större bilden av att minska transporten av näringsämnen till kustnära döda zoner. "Övergripande, hälften av kvävet i gödselmedlet som appliceras på grödor tas inte upp av grödorna, " säger hon. "Istället läcker det ut till grundvattnet eller rinner av i sediment. Mycket av det kvävet tar sig så småningom in i Mexikanska golfen och Chesapeake Bay, där det stör ekosystemen. Jag är intresserad av hur vi kan stoppa den här processen vid källan, hur vi kan göra våra kvävetillförsel och hanteringsmetoder mindre slösaktiga."

Nyckeln, hon säger, ligger i att hitta kvävebevarande mikrobiella samhällen i växtjord eftersom de är ansvariga för mycket av näringsämnenas kretslopp i jorden. Till exempel, mikrober omvandlar ammonium till nitrat, som är den lättast förlorade formen av kväve. "Vissa mikrober är ansvariga för många av de biokemiska reaktionerna i marken som resulterar i dålig effektivitet, " säger Bruns. "I traditionellt jordbruk, vi har motverkat detta problem med kväveförlust genom att lägga till ett försäkringsbelopp. Det är billigare och lättare att lägga till mer istället för att försöka ta reda på hur man förhindrar förluster i första hand."

Den goda nyheten är att medan vissa mikrober främjar förlusten av kväve från marken, andra arter kan fixera kväve från atmosfären och hålla det på plats. Genom att använda sekvensering med hög genomströmning, Bruns och en av hennes doktorander karakteriserade en blandning av två närbesläktade stammar av cyanobakterier och flera arter av icke-fotosyntetiska bakterier som snabbt bildar biofilmer på jordar för att minska erosion och avrinning. Detta "konsortium, " hon säger, kan läggas till jordbruksjord för att fixera kol och kväve och hjälpa näringsämnen att hålla sig på plats, vilket minskar behovet av ytterligare tillförsel av kväve och skyddar nedströms miljöer från kväveföroreningar.

Bruns säger att hon skulle vilja se att företag intresserar sig för sådana produkter och utvecklar dem för jordbruksbruk. Till exempel, sådana mikrobiella produkter kan användas, tillsammans med ändringar, att återta skadad mark, ett annat område där mikrobiomforskning ger insikter. Bruns och postdoktor Claudia Rojas använde nästa generations sekvensering för att visa ökningar av nyttiga mykorrhizasvampar och rhizobia i återvegeterad gruvmark efter att ha tillsatt måttliga mängder kompost och kalk.

Terrence Bell, biträdande professor i växtpatologi och miljömikrobiologi, är också intresserade av att skapa mikrobiella konsortier som kan läggas till jordar för att förbättra deras funktion. Han fokuserar på att återställa jordar som har förlorat sin mikrobiella aktivitet på grund av överanvändning av gödningsmedel och kemikalier. "Vissa jordbruksjordar är utarmade på de nödvändiga mikroorganismerna som behövs för växtodling eftersom de har behandlats med kemiska gödningsmedel så länge, " han säger.

Genom experimentella studier, Bell och en av hans studenter har visat att så är fallet. De tillämpade olika typer av näringsförändringar på jordar och fann att jordar exponerade för stora mängder kemisk fosfor upplevde förändringar i mikrobiomets sammansättning, inklusive en minskning av mikrobiell mångfald, vilket verkade påverka tillväxten av grödor.

"Vårt nästa steg är att ta reda på om vi kan motverka detta problem genom att återinföra mikrobiell mångfald i dessa miljöer, säger Bell.

Precis som med Bruns forskning, uppgiften kräver användning av de senaste sekvenseringsteknikerna. "Det handlar verkligen om de tillgängliga verktygen, och det faktum att det fortfarande bara har gått mindre än ett decennium sedan högkapacitetssekvensering har använts i stor utsträckning inom vårt område, " säger Bell. Med dessa teknologier, "vi nollar in på funktioner, ", tillägger Bruns. "De flesta organismer är inte patogena eller sjukdomsframkallande, de är bara där och väntar på att de rätta förutsättningarna ska bli aktiva. Vårt mål är att förstå det och att använda kunskapen till vår fördel."

Gut Check

Miljön i den mänskliga tarmen består av tiotals biljoner individuella mikroorganismer, tillsammans väger nästan 4,5 pounds. Många av dessa mikrober är inblandade i att minska risken för cancer, depression, fetma, och till och med autism. Faktiskt, "good" bacteria are becoming so popular for their positive health effects that the newly emerging probiotic industry netted more than $35 billion in profits in 2015. But some species are linked to problems.

Consider obesity. In the United States alone, 34 percent of adults and 15 to 20 percent of children and adolescents are obese. På senare år har researchers and clinicians have been turning to the gut microbiome to try to better understand this problem. Fecal matter is 50 percent bacteria. Microorganisms must be playing an important metabolic role.

Andrew Patterson, associate professor of veterinary and biomedical sciences, has learned a great deal about how bacteria influence obesity and the metabolic diseases associated with obesity, namely type II diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Till exempel, in his studies, he has noticed that mice given tempol, a drug typically used to protect cells against radiation damage, weigh significantly less than mice not given the drug. To investigate further, he and his team designed an experiment in which they fed mice a high-fat diet and gave them the drug tempol. They found that these mice gained significantly less weight than mice that were fed a high-fat diet but were not given tempol.

Patterson determined that the tempol was likely reducing the amounts of Lactobacillus and Clostridium bacteria in the mice guts. And when these bacteria decreased, a specific bile acid—known as tauro-beta muricholic acid—increased. "For some reason the bacteria metabolize bile acids either as a protective mechanism, or as a way of scavenging off nutrients for growth, " han säger.

Secreted from the liver into the intestine, bile acids are responsible for digesting dietary fats and oils. "If you have a disorder in these types of processes then you have a really hard time digesting fat, " says Patterson.

To determine what was going on between the Lactobacillus and bile acids, Patterson turned to metabolomics—the study of the chemical fingerprints that are left behind after cellular processes take place. He learned that when the bile acid tauro-beta muricholic acid increases, it turns off the farnesoid X receptor (FXR), which is responsible for regulating the metabolism of bile acids, fats, and glucose in the body. "FXR is there to say, 'Hallå, there's enough bile acid in the intestine, shut off synthesis in the liver, or there's not enough bile acid so synthesis needs to be turned on, '" says Patterson.

The revelation about FXR's involvement led Patterson and his colleagues at the Hershey Medical Center and the National Cancer Institute to design their own anti-obesity drug that specifically targets FXR. In less than two years, they created a pill, modeled after tauro-beta muricholic acid but made from glycine-beta muricholic acid, that caused mice to gain significantly less weight and have less insulin resistance when fed a high-fat diet than mice in the untreated control group.

Patterson received a RAIN grant from the college to help commercialize his product. He also formed a company, called Heliome Biotech, Inc., to commercialize the drug, along with any others that may arise. But Patterson cautions that although his drug has the potential to help patients, it isn't a cure-all. "I don't think this is going to be the magic pill that allows you to eat a tub of ice cream every day and not see any metabolic problems later in life, " he says. "You have to adopt a healthy lifestyle as well."

Lactobacillusisn't the only bacteria with strains that can cause problems.E. coli, för, which is common and generally benign throughout the human gut, includes at least one very dangerous strain—O157:H7. This bacterium enters the body through contaminated foods.

"One of the things that makes O157:H7 so terrible is when it gets in your intestines it produces a powerful toxin called Shiga toxin that is responsible for a lot of the serious symptoms of disease, from mild diarrhea to severe kidney damage, " says Edward Dudley, associate professor of food science. "The question is what's the difference between the people who only get diarrhea and those who get terribly sick?"

Dudley believes our gut microbiomes might hold the key to this question. "Could it be that different microorganisms in our gut—what I carry versus what you carry—could cause our reactions to O157:H7 to be different? After all, when O157:H7 enters our intestines, it's not existing there by itself; it's interacting with hundreds of microorganisms that are found in our gut. We are asking whether any of these organisms that O157:H7 finds itself setting up shop with do anything that may either increase or decrease the amount of toxin that the organism produces."

Those suspicions were confirmed when Chun Chen, en före detta Ph.D. student of Dudley's, grew O157:H7 in the laboratory together with a variety of strains of common gut E. coli. "When grown together with O157:H7 some of them dramatically increase the amount of toxin that O157:H7 produces, suggesting what E. coli strains are in your intestines might actually play a role in dictating the course of the disease, " says Dudley.

Another one of Dudley's former students, Kakolie Goswami, along with a colleague from the University of Michigan, repeated the experiment using sterile mice that contained no bacteria. They inoculated those mice with O157:H7 and also with a nonpathogenic strain of E. coli that he'd previously shown in the laboratory to amplify Shiga toxin. They found the same result:the mice with the O157:H7 and the other strain of E. coli did worse than the mice with only O157:H7.

According to Dudley, antibiotics can't be used to treat O157:H7 the way they can with other bacteria. Faktiskt, antibiotics actually increase the amount of Shiga toxin that the pathogen produces. Som ett resultat, doctors simply monitor patients and treat their symptoms. "By knowing which E. coli strains a patient carries, doctors could predict the course of the disease in patients and be prepared with various treatments, " says Dudley. He adds that it also may be possible to use certain strains of E. coli as a probiotic that patients could ingest that would block the ability of O157:H7 to produce large quantities of toxin.

"I årtionden, we studied various bacteria growing as pure cultures in the lab, when in reality, whether it's human health or in the soils or oceans, no bacteria, except a very tiny number of them, exist by themselves, " says Dudley. "They are always in a community of other organisms. Now we're really beginning to pick apart just how an organism of interest behaves differently when it's in the presence of other organisms. There is much to learn."

Verkligen, microbiome research is an open book with the potential to transform our lives. "We know now that microbiomes are driving more than we ever thought, " says Bull. "There is a wealth of information that we have only just begun to tap."

Bull notes that it's important for public institutions, like Penn State, to be involved in this type of research. "As a land-grant institution, Penn State is mandated to create knowledge for the greater good, " she says. "For example, if you talk to a farmer, he or she will tell you, 'This is my best soil; anything I grow here will be fine, ' but a hundred yards away, he or she might say, 'This is not a great spot, '" says Bull. "Farmers know the difference because they've seen the yields, but they do not know why one spot is great for their crops and the other is not. It's our job as scientists to do the research and give them the answer for that."