De flesta mänskliga tumörer har en sak gemensamt:De innehåller drastiskt ökade mängder av de så kallade Myc-proteinerna. Djurförsök visar att så höga Myc-koncentrationer bidrar till att orsaka cancer. Men Myc-proteiner har inte bara skadliga egenskaper, de är också avgörande i friska celler:fungerar som "transkriptionsfaktorer", de kontrollerar aktiviteten hos ett begränsat antal gener. Många av dessa gener som aktiveras av Myc är viktiga för tillväxt och spridning av normala celler så att Myc är oumbärlig för normal mänsklig utveckling.

Hur exakt Myc-proteiner fungerar inuti tumörceller har hittills varit okänt. Forskare från universitetet i Würzburg har nu avslöjat viktiga detaljer om dessa processer. Studien leds av Dr Peter Gallant, teamledare vid institutionen för biokemi och molekylärbiologi. Forskarna presenterar resultaten av sitt arbete i Proceedings of the National Academy of Sciences .

För höga Myc-nivåer orsakar malignitet

"Myc-proteiner binder till sina målgener genom väldefinierade molekylära interaktioner som vanligtvis innehåller en exakt definierad sekvens av nukleotider, " Peter Gallant förklarar grunderna i sin studie. Men när Myc-proteiner förekommer i mycket högre koncentrationer, de kommer att binda till praktiskt taget alla aktiva gener och därigenom ytterligare förstärka aktiviteten av dessa gener, vilket sedan bidrar till att den drabbade cellen blir cancerös.

"Sådant beteende är mycket ovanligt för transkriptionsfaktorer och var omöjligt att förklara i molekylära termer hittills, " biokemistens detaljer. Enligt Gallant, forskare har tidigare blivit förbryllade över frågan om hur en transkriptionsfaktor, som vanligtvis bara känner igen korta nukleotidsekvenser, kan binda till alla gener – även till sådana gener som inte innehåller denna nukleotidsekvens i första hand.

Ett enzym fungerar som facilitator

Forskarna hittade förklaringen när de studerade andra proteiner som också binder till alla gener – enzymerna som läser alla gener och transkriberar dem till RNA:RNA-polymeraser och tillhörande hjälpproteiner som är viktiga för polymerasaktivitet. Detta inkluderar komplexet "polymerasassocierad faktor 1", kort PAF1-komplex, som består av fem proteiner. Det gav Gallant och hans team svar på Mycs ovanliga beteende.

Forskarna använde fruktflugor (Drosophila melanogaster) som modellsystem för sina studier. "Myc-proteiner i dessa insekter fungerar mycket på samma sätt som däggdjur, men motsvarande experiment är lättare och effektivare att utföra här, Gallant förklarar. En genetisk screening visade att PAF1-komplexet är viktigt för Myc-aktiviteten – i synnerhet för Mycs förmåga att aktivera specifika målgener och stimulera celltillväxt.

Avancerade biokemiska och molekylärbiologiska analyser, inklusive genomomfattande sekvensanalyser – den så kallade "nästa generationens sekvensering" – belyser sedan PAF1-komplexets funktion:Att vara en "polymerasassocierad faktor, detta komplex är beläget vid praktiskt taget alla aktiva gener. På samma gång, det kan binda till Myc-proteinet. "Detta rekryterar Myc-proteiner till aktiva gener och kan ytterligare öka deras aktivitet, " förklarar Gallant. Denna stimulerande effekt verkar vara viktig speciellt vid förhöjda Myc-nivåer.

Ytterligare faktorer spelar in

I sina experiment, forskarna visade att även om förstörelsen av PAF1-komplexet signifikant försvagar bindningen av Myc-proteinerna till deras målgener, det eliminerar det inte helt. "Detta pekar på det faktum att det finns andra faktorer som bidrar till rekryteringen av Myc på samma sätt som PAF1-komplexet, Gallant förklarar och han säger att ett annat protein nyligen identifierades som har liknande grundläggande funktioner vid läsning av gener som PAF1-komplexet och som samtidigt också binder till Myc och rekryterar detta protein till flera gener.

Därför, forskarna antar att det finns fler sådana generella faktorer som bidrar till Mycs bindning till alla gener, och som är viktiga särskilt för onormalt förhöjda Myc-nivåer.

Nytt tillvägagångssätt för läkemedelsutveckling

Würzburg-forskarna tror att deras fynd inte bara är av biokemisk utan också medicinsk relevans eftersom Myc-proteiner spelar en nyckelroll i cancerutvecklingen. "Hittills har det varit omöjligt att utveckla läkemedel som specifikt hämmar aktiviteten av Myc-proteiner, " förklarar Gallant. Han är hoppfull att de nyupptäckta interaktionerna presenterar potentiella nya mål för att utveckla läkemedel som selektivt blockerar Myc.