Forskare har visat att genetisk mångfald spelar en nyckelroll för att möjliggöra för läkemedelsresistens att utvecklas. Forskare vid Wellcome Trust Sanger Institute och Institutet för forskning om cancer och åldrande i Nice i Frankrike, visa att hög genetisk mångfald kan initiera nya mutationer som orsakar läkemedelsresistens. Studien publicerad idag (17 oktober) i Cellrapporter har implikationer för vår förståelse av utvecklingen av resistens mot antimikrobiella och anticancerläkemedel.
Världshälsoorganisationen klassar antimikrobiell resistens som ett av de största hoten mot global hälsa idag. För närvarande 700, 000 dödsfall per år över hela världen, med 25, 000 av dem i EU och 23, 000 i USA är kopplade till antimikrobiell resistens. Dessa siffror beräknas stiga till 10 miljoner dödsfall per år till 2050 om inget görs för att ta itu med problemet. Lika, cancer är kopplat till 8,2 miljoner årliga dödsfall över hela världen, med kemoterapiresistens en stor begränsning av behandlingen.
Tidigare studier hade kopplat hög genetisk mångfald inom bakterieinfektioner eller i cancer med dåliga resultat för patienter som behandlats med antimikrobiella eller kemoterapiläkemedel. Forskare i denna studie använde spirande jäst, skapa populationer av celler med mer än 10 miljoner olika randomiserade genom, att undersöka hur genetisk mångfald påverkade resistens. De utvecklade dessa för att växa i antimikrobiella läkemedel under 4 veckor och studerade sedan de känsliga och resistenta jästcellerna.
Dr Ignacio Vazquez-Garcia, den första författaren från Wellcome Trust Sanger Institute och University of Cambridge, sa:"Vi fann att graden av mångfald inom cellpopulationen - känd som klonal heterogenitet - spelade en viktig roll i förvärvet av antimikrobiell resistens. Genom att sekvensera genomen av känsliga och resistenta celler visade vi att vissa celler var föranpassade, eller grundad, medan andra celler förvärvade nya mutationer för att få motstånd."
Genom att sedan korsa de utvecklade stammarna, forskarna kunde undersöka de komplexa evolutionära processer som är involverade i att utveckla resistens. De kunde inte bara se vilka mutationer som drev resistens – kallade förarmutationer – utan också hur bakgrundsmutationerna påverkade dessa.
De upptäckte två typer av förarmutationer. Celler med svaga förarmutationer behövde andra bakgrundsmutationer för att växa bra i antimikrobiella läkemedel, celler med starka förarmutationer utvecklade emellertid resistens mot läkemedel oavsett genetisk bakgrund.
Professor Gianni Liti, en senior författare på tidningen från Institutet för forskning om cancer och åldrande, Trevlig, sa:"Vi kunde studera utvecklingen i tid genom att kombinera genomsekvenser av cellpopulationerna och spåra tillväxtegenskaperna hos jästcellerna. Vi fann att den genetiska bakgrunden hade en stor inverkan på huruvida svagare mutationer skulle ge läkemedelsresistens eller inte. , och i dessa fall anpassade sig många olika celler i en våg. Dock, med någon genetisk bakgrund, celler med starka förarmutationer skulle kunna "språnga" och konkurrera ut andra celler som växer i drogerna."
Professor Ville Mustonen, Senior författare från Helsingfors universitet och tidigare vid Wellcome Trust Sanger Institute, sa:"Vår studie hjälper till att förstå utvecklingen av läkemedelsresistens, och har konsekvenser inte bara för jäst, men också för bakterier och cancer. Även om ytterligare studier behövs, vi bygger bevis som visar att genetisk mångfald i en bakteriell infektion eller i en tumör som behandlas kan lägga grunden för resistens mot behandlingen och påverka hur snabbt resistens utvecklas. "
