Mekanismen som kopplar kortikala utvecklingsstörningar till en gen relaterad till viktiga strukturella komponenter i celler som kallas mikrotubuli har upptäckts av A*STAR -forskare. Upptäckten förbättrar vår förståelse av sjukdomarnas patologi och utökar utbudet av gener som är kända för att vara inblandade i neuroutveckling.
Mikrocefali och lissencephaly är störningar där hjärnor utvecklas till att vara onormalt små eller onormalt släta, respektive. Under 2014, Bruno Reversades team vid A*STAR Institute of Medical Biology och Chris Walshs laboratorium vid Harvard visade att patienter med båda störningarna - mikrolissencephaly - bär en muterad version av P80 -genen, som kodar för en subenhet av KATNB1 -genen. I ett uppföljande papper, Reversade -labbet och deras medarbetare i Japan har avslöjat mekanismen som kopplar P80 till dessa symtom.
Studien började med en sökning efter proteiner som interagerar med P80. Till forskarnas förvåning, de upptäckte en interaktion med NuMA, ett välstuderat protein som organiserar mikrotubuli under mitos. De bekräftade också att P80 binder till dynein, en molekylmotor associerad med mikrotubuli som redan hade identifierats som en P80 -partner.
Forskarna undersökte sedan hur dessa proteiner reglerar mikrotubuli under mitos. De visade att P80 och NuMA använder dynein som en motor för att blanda mellan kärnan och centrosomen, ett mikrotubuli som organiserar centrum som spelar en avgörande roll vid mitos. Bristen på antingen protein ledde till onormal mitos. Mutationer i P80 kopplade till mikrolissencephaly försämrade dess interaktion med dynein eller med mikrotubuli, vilket tyder på att P80-NuMA-dynein-nätverket spelar en roll vid dessa störningar.
"Den mest eleganta analysen vi gjorde var asterformationen in vitro, "säger Oz Pomp, en forskare i Reversade-labbet som ledde detta projekt. Asters är mikrotubuliska matriser som bildas under mitos runt centrosomen, en organell som bildar mikrotubuli och reglerar cellcykeln, och Pomp blev förvånad över att hitta den kombinationen av P80, NuMA, dynein, mikrotubuli, och energilagringsmolekylen ATP i ett provrör var tillräckligt för att asters skulle bildas.
Till sist, teamet visade att P80- och NuMA -aktivitet i centrosomen är avgörande för neural utveckling. I musembryon, neuroner som saknar antingen protein differentierades tidigt, delas otillräckligt, och migrerade onormalt.
"Med varje gen som orsakar en liknande fenotyp, vi lägger till fler bitar i pusslet. Genom att ansluta prickarna får vi så småningom den stora bilden av hur en mänsklig hjärna är byggd, "säger Reversade. Under tiden, varje gen de identifierar förbättrar utsikterna till genetisk rådgivning och screening och ger en ny väg för forskare som studerar hjärnstörningar.
