Nya upptäckter om dygnet runt-maskineriet i föregångarna till fettceller kan förklara varför skiftarbetare är benägna att metaboliska sjukdomar, såsom diabetes, en Stanford -studie finner.

En dygnsrytm är inbäddad i stamcellerna som ger upphov till fett och spelar en avgörande roll för att bestämma när cellerna mognar, enligt en ny studie av forskare vid Stanford University School of Medicine.

Studien, som publicerades online 28 november i Cellrapporter , visar att adipocytprekursorceller, som dessa stamceller kallas, har en dygnsklocka som fungerar annorlunda än den som finns i de flesta av kroppens andra celler. Att störa klockan förändrar den takt i vilken cellerna förvandlas till mogna adipocyter, eller fettceller. Upptäckterna kan hjälpa till att förklara varför nattskiftarbetare löper risk för metabola sjukdomar, såsom diabetes.

"Innan denna studie vi visste att vi kunde störa någons dygnsrycksklocka och ändra deras ämnesomsättning, men hur det hände på cellulär och molekylär nivå var mycket mystiskt, "sa Brian Feldman, MD, Doktorsexamen, seniorförfattare till studien och biträdande professor i pediatri vid Stanford. Postdoktor Abhishek Aggarwal, Doktorsexamen, och forskningsassistent Maria José Costa PhD, dela huvudförfattarskap.

Tidigare forskning hade visat att mogna fettceller har en dygnsrytm, men det var inte känt om det fanns en klocka i deras stamceller. Klockans roll för att hjälpa cellerna att bestämma när de ska mogna var en överraskning för forskarna.

Ett specifikt protein, en kugge i klockans funktion, driver cellernas differentieringsprocess, Feldmans team hittade. "Vi tror att denna mekanism hindrar dig från att göra adipocyter när du inte behöver, " han sa.

Integrering av hormonsignaler

Flera hormonella signaler som påverkar fettmognad är kända för att stiga och falla i mönster under hela dagen. Glukokortikoider, såsom stresshormonet kortisol, är vanligtvis högst strax innan man vaknar. Insulin stiger som svar på måltider. I en labbrätt, adipocytprekursorceller kan induceras att mogna genom tillsats av stora doser glukokortikoider eller insulin, men cellerna mognar inte varje gång kroppen upplever störningar av dessa hormoner i verkliga livet.

"Cellerna tar inte bara någon signal som" go or no go "för att differentiera, "Sa Feldman." Att bädda in en klocka i differentieringsvägen integrerar alla signaler. De måste alla vara i linje innan cellerna skjuter fram. "

I de flesta celltyper, kärnmiljön för dygnet runt består av en familj av proteiner, vars nivåer pendlar under dagen, kodad av tre gener:Per1, Per2 och Per3.

För att leta efter en dygnsklocka i adipocytprekursorceller, Feldmans team behövde spåra cellerna i levande möss. De utvecklade flera stammar av genetiskt modifierade möss för sina experiment.

Först, de använde möss vars celler uttrycker luciferas, ett fluorescerande protein, när Per2 -genen uttrycks, som de använde för att visa att adipocytprekursorcellerna har en dygnsur; cellerna uppvisar dagliga svängningar i Per2 -uttryck.

Teamet studerade sedan vad som hände under en hel dag till uttryck för de tre PER -generna hos möss som hölls i konstant mörker. Att hålla djuren i mörker gör det möjligt för forskare att skilja inneboende funktioner hos dygnsrytmklockan från de som uppstår som svar på yttre mörkljuscykler.

Till deras förvåning, forskarna såg att Per1, en kärnkomponent i dygnsrycksklockan i de flesta celltyper, oscillerar inte i adipocytprekursorceller. Dock, uttryck av både Per2- och Per3 -generna oscillerar i en daglig rytm. Svängningarna av Per3 var spännande eftersom genen tidigare hade ansetts oviktig, eftersom möss som saknar Per3 inte visar några större förändringar i deras sömn-väckningsmönster.

Men uppföljningsexperiment av Feldmans team visade att Per3 spelar en stor roll i adipocytprekursorceller. Möss som saknar Per3-genen hade högre nivåer av fettcellsmognad än de med en fungerande Per3-gen, och möss som överuttryckte Per3 blockerade fettcellens mognad. Per3 -proteinet verkar direkt med ett annat protein för att reglera en gen som är känd för att börja cellernas mognadsprocess, fann forskarna.

Skiftarbetets effekter

Omfattande forskning har visat att senarbetare, som är vakna på natten och sover under dagen, löper ökad risk för diabetes och fetma. Men forskare har inte vetat varför.

"Detta arbete förbinder prickarna om hur förändrade biologiska rytmer kan leda till metabolisk störning, "Sa Feldman. Hos dem som sover på natten, adipocytprekursorcellernas dygnet runt -klocka skyddar mot att mogna för många fettceller. "Men det som händer hos skiftarbetare är att det här slutar fungera mot dig, "sa han." Om rytmen för att göra mogna adipocyter kastas bort och du inte gör adipocyter när du borde, som kan ge dig större risk för diabetes i framtiden. "

Framtida forskning kan ta upp hur upptäckten kan hjälpa till att förebygga metabolisk sjukdom, Feldman sa, även om han varnade för att det inte nödvändigtvis skulle vara önskvärt att använda den nya upptäckten för att förhindra att fettceller mognar. Extra fett från kosten kommer att gå till andra vävnader om det inte kan lagras i fettceller, och överflödigt fett på platser som lever eller muskler kan vara skadligt.

Den nya forskningen belyser också en lång debatterad fråga:Ska vi undvika mellanmål på natten?

"Jag måste säga, Jag tror att det finns en viss sanning i det, "Sa Feldman." Jag tror att tidpunkten för våra måltider är en förbisedd faktor; våra kroppar fungerar bäst om vi äter under bestämda perioder under dagen, och inte under perioder då vi inte ska vara aktiva. "