Transkription – läsningen av ett segment av DNA till en RNA-mall för proteinsyntes – är grundläggande för nästan alla cellulära processer, inklusive tillväxt, svara på stimuli, och reproduktion. Nu, Whitehead Institute-forskare har förbättrat vår förståelse av hur transkription kontrolleras och transkriptionsfaktorernas roll i processen.

Pardigmskiftet, beskrivs i en artikel online den 7 december i tidningen Cell , hänger på ett litet protein som spelar en nyckelroll i genomets struktur och ger oss nya insikter om hur förändringar i kontrollen av transkription och genuttryck kan leda till sjukdom.

Transkription har flera viktiga aktörer som alla måste vara på rätt plats vid rätt tidpunkt:transkriptionsmaskineriet, transkriptionsfaktorer, promotorer, och förstärkare. Enligt den befintliga modellen, transkriptionsfaktorer är proteiner som binder till förstärkarregioner i genomet och rekryterar transkriptionsmaskineriet till promotor-DNA-regionerna, som sedan initierar genernas transkription.

"Vi har alltid antagit att transkriptionsfaktorernas roll var att rekrytera transkriptionsmaskineriet till gener för att slå på eller stänga av dem, säger Richard Young, en Whitehead Insistute-medlem och professor i biologi vid MIT. "Men vi har aldrig föreställt oss att de transkriptionsfaktorer vi har studerat i tre decennier faktiskt bidrar till genomets struktur. Och som en konsekvens, de reglerar gener. Så vi tittar nu på genom som proteiner:De måste vikas ihop på lämpligt sätt för att kontrollera gener."

Forskare har vetat att genomets struktur - hur det böjer sig och viker - är avgörande för att effektivt komprimera två meter DNA till varje mänsklig cell, vilket motsvarar att packa en strand tio fotbollsplaner lång i ett utrymme som är lika stort som en kula. Ändå tills nyligen, forskare har inte haft de verktyg som krävs för att uppskatta denna arkitekturs betydelse för finkontroll av genuttryck eller studera genomets struktur på platser redo för transkription.

Under 2014, Young och hans labb fastställde att delar av genomet finns i loop-baserade strukturer, skapa isolerade stadsdelar som ger förstärkare, initiativtagare, och gener i närheten. Varje slinga är bunden i toppen av ett par molekyler, kallas CTCF, som är sammanbundna. Denna struktur är nödvändig för korrekt genkontroll:Om loopstrukturen är bruten, genuttryck förändras, och celler kan bli sjuka eller dö.

I den aktuella forskningen, Young tillsammans med förstaförfattarna Abraham Weintraub och Charles Li tittade närmare på ett protein som är välkänt men inte väl förstått:Yin Yang 1 (YY1). Hundratals vetenskapliga artiklar har kopplat YY1-dysfunktion till sjukdomar som virusinfektioner, cancer, och artrit, och ändå gav studierna till synes motsägelsefulla observationer av YY1:s funktion.

Enligt Young och kollegor, YY1 är en unik transkriptionsfaktor som upptar både förstärkare och promotorer, är avgörande för cellöverlevnad, och finns i nästan alla celltyper hos människor och möss. Som CTCF, YY1 kan också paras ihop med sig själv och binda till DNA för att bilda slingor som förbättrar DNA-transkriptionen.

"YY1 uttrycks brett, och det är nödvändigt för att etablera enhancer-promotor-loopar i flera celltyper, " säger Weintraub. "Det är dess jobb, inte rekrytera transkriptionsapparaten. När strukturen som skapats av YY1 tas bort, genomet är inte längre vikt ordentligt, genkontrollen går förlorad och transkriptionen av de påverkade generna minskar avsevärt, som kan orsaka dysfunktion."

Denna modell av YY1:s funktion kan förklara dess samband med ett antal olika sjukdomar. Tidigare i år, forskare rapporterade YY1-syndrom - ett genetiskt syndrom som orsakar kognitiva funktionshinder hos personer med mutationer i deras YY1-gen.

Enligt Young, YY1 är förmodligen inte den enda transkriptionsfaktorn med denna slingbildande roll, och hans labb kommer att söka efter ytterligare faktorer med liknande funktioner.

"YY1 är troligen bara den första, och det finns förmodligen ett gäng medarbetare som har liknande roller, ", säger Young. "Istället för den klassiska funktionen som vi trodde att dessa transkriptionsfaktorer hade – att interagera med transkriptionsapparaten och ge instruktioner om hur mycket eller hur lite av en gens transkript som ska produceras – sammanför de reglerande element med genen. Hela jobbet med dessa transkriptionsfaktorer är bara att skapa struktur. Vi inser att de saker som bildar fysiska strukturer är mycket viktigare än vi hade uppskattat."

Den här historien återpubliceras med tillstånd av MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), en populär webbplats som täcker nyheter om MIT-forskning, innovation och undervisning.