Prioner är självförökande proteinaggregat som kan överföras mellan celler. Aggregaten är associerade med mänskliga sjukdomar. Verkligen, patologiska prioner orsakar galna ko-sjukdomar och hos människor Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Aggregeringen av prionliknande proteiner är också associerad med neurodegeneration som i ALS. Regionerna inom prionliknande proteiner som är ansvariga för deras aggregering kallades prionliknande domäner. Trots prionliknande domäners viktiga roll i mänskliga sjukdomar, en fysiologisk funktion har förblivit gåtfull. Forskare vid Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG), bioteknikcentret vid TU Dresden (BIOTEC), och Washington University i St. Louis, USA har nu för första gången identifierat en godartad, om än biologiskt relevant funktion av priondomäner som proteinspecifika stresssensorer som tillåter celler att anpassa sig till och överleva miljöbelastningar. Att avslöja den fysiologiska funktionen är ett viktigt första steg mot att täppa till ett gap i förståelsen av priondomänernas biologiska roll och deras omvandling till ett patologiskt sjukdomsframkallande tillstånd.

Upptäckterna publicerades i Vetenskap .

Aggregeringen av prionliknande proteiner är associerad med mänskliga sjukdomar. Deras infektionsbeteende är jämförbart med spridningen av en virusinfektion. Detta väcker frågan om varför evolutionen har hållit dessa proteiner kvar:är dessa sekvenser bra för någonting? I deras studie, teamet kring forskargruppsledare prof. Simon Alberti från MPI-CBG fokuserade på jästprionproteinet Sup35, som har en mångårig historia som förebild för prionforskning. De fann att prion-domänen för Sup35 fungerar som en stresssensor som utlöser bildandet av skyddande proteindroppar och geler när celler utsätts för hårda förhållanden.

När celler är stressade, till exempel för att de svälter av näringsämnen, deras energinivå sjunker. Detta leder till en minskning av det cytosoliska pH -värdet - cellerna försurar sig. Som svar, celldelningen stannar, ämnesomsättningen stängs av och cellerna går in i beredskapsläge. När stressen är över, celler måste snabbt omprogrammera sin metabolism och starta om tillväxt och delning. Professor Simon Alberti och hans kollegor fick reda på att prionområdet Sup35 är viktigt för stressöverlevnad. "Vi fann att celler som saknar priondomänen visar en tillväxtdefekt när de återhämtar sig från stress", sammanfattar Titus Franzmann, studiens första författare. Forskarna upptäckte att priondomänen i Sup35 känner av det sura pH -värdet i cytosolen och driver sedan bildandet av proteindroppar som skyddar Sup35 från skador. "För att lagra proteinet kan dropparna till och med avancera till en geliknande struktur", säger medförfattaren Marcus Jahnel från biofysikgruppen till professor Stephan Grill vid BIOTEC. Dessa proteindroppar - som bildas i cytoplasman som liknar kondenserande vattendroppar - kan lösas upp igen, gör det möjligt för cellen att återanvända Sup35 -proteinet när det startar om tillväxten. Dessutom, kollegor från Washington University i St. Louis förutspådde sekvenserna av aminosyrorna som är ansvariga för Sup35 -avkänning av förändringar i det cytoplasmatiska pH -värdet. I detta sammanhang, Rohit Pappu, Edwin H. Murty professor i biomedicinsk teknik vid Washington University, noterade att:"Att avslöja de molekylära komponenterna som ger dessa adaptiva förmågor hos Sup35 har också viktiga konsekvenser för att förstå celler på molekylär nivå och anta dessa principer för att bygga syntetiska system".

Ur en evolutionär synvinkel, Sup35 -kondensaten är riktigt intressanta, eftersom de är bevarade bland fjärran besläktade jäst som divergerade för nästan 400 miljoner år sedan. Detta tyder på att dropp- och gelbildning kan vara en förfaderlig funktion av Sup35 -priondomänen. Titus Franzmann avslutar:"Studien tyder på att priondomäner är proteinspecifika stresssensorer som gör att celler kan reagera på specifika miljöförhållanden. På så sätt kan vi kunde för första gången visa en positiv funktion av en priondomän som ofta bara har associerats med sjukdomsframkallande aggregat. Så det är kanske anledningen till att evolutionen har hållit dem så länge. "