Grafiskt abstrakt. Kredit:Cell Host &Microbe (2022). DOI:10.1016/j.chom.2022.08.017
En svamp som är en vanlig orsak till svamp hjärnhinneinflammation genomgår en anmärkningsvärd förvandling när den väl kommer in i kroppen, vilket gör att den kan infektera hjärnan, enligt ny forskning av forskare vid University of Utah Health. Studier på möss visar att när svampinkräktaren färdas genom kroppen, krymper den och får egenskaper som hjälper infektionen att spridas, allt på några dagar.
Upptäckten kan leda till nya strategier för att blockera Cryptococcus neoformans-infektion och förhindra skadliga effekter på värden. C. neoformans är den främsta orsaken till svampmeningit, en sällsynt men dödlig svullnad av hjärnan som uppstår hos personer med försvagat immunförsvar.
"Kryptokockceller i lungorna är väldigt olika med olika storlekar och olika utseenden. Så när min doktorand visade mig bilder på enhetligheten hos celler från hjärnan blev jag chockad", säger Jessica Brown, Ph.D., docent. av patologi vid U of U Health och studiens seniorförfattare. "Det antydde att det fanns någon mycket stark anledning till att bara denna population av celler kom så långt in i kroppen." Hennes tidigare doktorand, Steven Denham, Ph.D., är ledande författare i studien. Deras forskning publicerades nyligen online i tidskriften Cell Host &Microbe .
Svampen anpassar sig snabbt för att motstå mikromiljöer i kroppen
Browns fascination för svampen kom från observationen att den trivs i så många olika livsmiljöer. I det vilda lever organismen i ruttnande ved och fågelspillning. Om den oavsiktligt inandas kan svampen överleva i lungorna och sedan färdas i blodomloppet till hjärnan och andra organ, som vart och ett har sin egen utmanande mikromiljö.
Efter att ha kommit in i värden anpassar sig den främsta orsaken till svamp meningit, Cryptococcus neoformans, snabbt genom att krympa i storlek och förvärva andra egenskaper som gör att den bättre kan infektera hjärnan. Kredit:University of Utah Health Sciences
Tidigare har andra forskare funnit att svampen klarar av att leva i lungorna genom att växa till 10 gånger sin normala storlek, och förmodligen bli för stor för att värdens immunsystem ska kunna förstöra. Men i andra delar av kroppen är svampcellerna mycket mindre. Brown undrade, kan cellernas extra lilla storlek vara en annan typ av fördel? Kanske hjälper den egenskapen dem att kolonisera andra organ, som hjärnan.
För att ta reda på det infekterade hennes team möss med olika storlekar av C. neoformans. De fann att i jämförelse med medelstora och stora celler infekterade de minsta cellerna företrädesvis hjärnan. Dessa celler var inte bara diminutiva utan skilde sig åt på andra sätt. Jämfört med större svampceller hade de unika egenskaper på sin yta som var lika viktiga för att komma åt hjärnan. De slog också på en annan uppsättning gener.
Dessa bevis antydde att de små svampcellerna, som Brown kallade "frö"-celler, inte bara var miniatyrversioner av större celler. De hade genomgått en stor förändring.
Efter att ha letat efter triggers fann Browns grupp att en specifik kemikalie - fosfat - kunde inducera skiftet. När han vet att fosfat frigörs när vävnad skadas under infektion, spekulerar Brown att kemikalien ackumuleras i lungorna, den första platsen där svampar sätter sig efter att ha kommit in i kroppen. Detta gör att svampcellerna kan omkonfigurera sig själva som fröceller, vilket gör att infektionen kan spridas ytterligare.
Smittsvampen Cryptococcus neoformans förstoras och krymper i storlek för att klara olika mikromiljöer i kroppen. Kredit:Steven Denham
Från fågelguano till hjärnan
Märkligt nog kan svamparnas förmåga att effektivt rikta in sig på hjärnan ha sitt ursprung från en unik källa:fågelguano. C. neoformans trivs i duvspillning, som har höga halter av den fröcellutlösande molekylen fosfat. Browns team fann att de klibbiga sakerna knuffar C. neoformans till det alternativa tillståndet som inget annat de hade provat.
Brown tror att detta kan visa hur svampens patogenicitet uppstod i första hand. "Vi tror att selektiva påtryckningar från miljönischer som duvguano på något sätt kan ge C. neoformans förmågan att infektera däggdjur", säger hon.
Oavsett hur svampens infektionsegenskap uppstod försöker Browns team nu blockera den förmågan med FDA-godkända läkemedel. De avgör om det kan finnas en befintlig förening som blockerar C. neoformans från att bli fröceller som skulle kunna ge ett färdigt botemedel för att förebygga eller behandla svamp meningit. + Utforska vidare
