Idag i naturen , University of Pittsburgh forskare beskriver för första gången en väg genom vilken celler reparerar skadade lysosomer, strukturer som bidrar till livslängd genom att återvinna cellavfall. Fynden är ett viktigt steg mot att förstå och behandla åldersrelaterade sjukdomar som drivs av läckande lysosomer.

"Lysosomskador är ett kännetecken för åldrande och många sjukdomar, särskilt neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers", säger huvudförfattaren Jay Xiaojun Tan, Ph.D., biträdande professor i cellbiologi vid Pitt's School of Medicine och medlem av Aging Institute, en partnerskap mellan Pitt och UPMC. "Vår studie identifierar en serie steg som vi tror är en universell mekanism för lysosomal reparation, som vi kallade PITT-vägen som en nick till University of Pittsburgh."

Som cellens återvinningssystem innehåller lysosomer potenta matsmältningsenzymer som bryter ned molekylärt avfall. Detta innehåll är avskärmat från att skada andra delar av cellen med ett membran som fungerar som ett kedjelänksstängsel runt en anläggning för farligt avfall. Även om brott kan uppstå i detta staket, reparerar en frisk cell snabbt skadan. För att lära sig mer om denna reparationsprocess slog Tan sig ihop med seniorförfattaren Toren Finkel, M.D., Ph.D., chef för Aging Institute och framstående professor i medicin vid Pitt's School of Medicine.

Först skadade Tan experimentellt lysosomer i labb-odlade celler och mätte sedan proteinerna som anlände till platsen. Han fann att ett enzym som heter PI4K2A ackumulerades på skadade lysosomer inom några minuter och genererade höga nivåer av en signalmolekyl som heter PtdIns4P.

"PtdIns4P är som en röd flagga. Den säger till cellen "Hej, vi har ett problem här", sa Tan. "Detta varningssystem rekryterar sedan en annan grupp proteiner som kallas ORP."

ORP-proteiner fungerar som tjuder, förklarade Tan. Ena änden av proteinet binder till den röda flaggan PtdIns4P på lysosomen, och den andra änden binder till det endoplasmatiska retikulum, den cellulära strukturen som är involverad i syntesen av proteiner och lipider.

"Det endoplasmatiska retikulumet sveper sig runt lysosomen som en filt," tillade Finkel. "Normalt rör det endoplasmatiska retikulumet och lysosomerna knappt varandra, men när lysosomen väl var skadad fann vi att de omfamnade."

Genom denna omfamning transporteras kolesterol och en lipid som kallas fosfatidylserin till lysosomen och hjälper till att lappa upp hål i membranstängslet.

Fosfatidylserin aktiverar också ett protein som kallas ATG2, som fungerar som en brygga för att överföra andra lipider till lysosomen, det sista membranreparationssteget i den nyligen beskrivna PITT-eller fosfoinositid-initierade membranbindning och lipidtransport-väg.

"Det som är vackert med det här systemet är att alla komponenter i PITT-vägen var kända för att existera, men de var inte kända för att interagera i den här sekvensen eller för funktionen av lysosomreparation", säger Finkel. "Jag tror att dessa fynd kommer att ha många konsekvenser för normalt åldrande och för åldersrelaterade sjukdomar."

Forskarna misstänker att hos friska människor repareras små brott i lysosommembranet snabbt genom PITT-vägen. Men om skadan är för omfattande eller reparationsvägen äventyras – på grund av ålder eller sjukdom – ackumuleras läckande lysosomer. Vid Alzheimers är läckage av tau-fibriller från skadade lysosomer ett nyckelsteg i utvecklingen av sjukdomen.

När Tan raderade genen som kodar för det första enzymet i vägen, PI4K2A, fann han att spridningen av tau-fibriller ökade dramatiskt, vilket tyder på att defekter i PITT-vägen kan bidra till Alzheimers sjukdomsprogression. I framtida arbete planerar forskarna att utveckla musmodeller för att förstå om PITT-vägen kan skydda möss från att utveckla Alzheimers sjukdom. + Utforska vidare

Forskare utför metabolomisk profilering av individuella förstorade lysosomer