Mikroskopibild av en delande basal radiell gliacell, en progenitorcellstyp som genererar neuroner under hjärnans utveckling. Modern mänsklig TKTL1, men inte Neandertal TKTL1, ökar basal radiell glia och neuronöverflöd. Kredit:Pinson et al., Science 2022 / MPI-CBG
Frågan om vad som gör den moderna människan unik har länge varit en drivkraft för forskare. Jämförelser med våra närmaste släktingar, neandertalarna, ger därför fascinerande insikter. Ökningen av hjärnans storlek, och i neuronproduktion under hjärnans utveckling, anses vara viktiga faktorer för de ökade kognitiva förmågorna som inträffade under mänsklig evolution. Men medan både neandertalare och moderna människor utvecklar hjärnor av liknande storlek, är mycket lite känt om huruvida moderna mänskliga och neandertaliska hjärnor kan ha skiljt sig åt när det gäller deras neuronproduktion under utvecklingen.
Forskare från Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) i Dresden visar nu att den moderna mänskliga varianten av proteinet TKTL1, som skiljer sig med endast en enda aminosyra från Neandertalvarianten, ökar en typ av hjärnfader. celler, som kallas basal radiell glia, i den moderna mänskliga hjärnan. Basala radiella gliaceller genererar majoriteten av neuronerna i den utvecklande neocortex, en del av hjärnan som är avgörande för många kognitiva förmågor. Eftersom TKTL1-aktiviteten är särskilt hög i frontalloben i den mänskliga fostrets hjärna, drar forskarna slutsatsen att denna enda humanspecifika aminosyrasubstitution i TKTL1 ligger till grund för en större neuronproduktion i den framväxande frontalloben av neocortex hos moderna människor än neandertalare.
Endast ett litet antal proteiner har skillnader i sekvensen av sina aminosyror – proteinernas byggstenar – mellan moderna människor och våra utdöda släktingar, neandertalarna och denisovanerna. Den biologiska betydelsen av dessa skillnader för utvecklingen av den moderna mänskliga hjärnan är i stort sett okänd. Faktum är att både moderna människor och neandertalare har en hjärna, och särskilt en neocortex, av liknande storlek, men om denna liknande neocortex-storlek innebär ett liknande antal neuroner är fortfarande oklart.
Den senaste studien av Wieland Huttners forskargrupp, en av grundarna för Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) i Dresden, utförd i samarbete med Svante Pääbo, chef vid Max Planck Institute för Evolutionär antropologi i Leipzig och Pauline Wimberger från universitetssjukhuset i Dresden och deras kollegor tar upp just denna fråga.
Forskarna fokuserar på ett av dessa proteiner som presenterar en enda aminosyraförändring hos i stort sett alla moderna människor jämfört med neandertalare, proteinet transketolas-liknande 1 (TKTL1). Specifikt hos moderna människor innehåller TKTL1 ett arginin vid sekvenspositionen i fråga, medan det i Neandertal TKTL1 är den relaterade aminosyran lysin. I fostrets humana neocortex finns TKTL1 i neokortikala progenitorceller, cellerna från vilka alla kortikala neuroner härrör. Noterbart är att nivån av TKTL1 är högst i progenitorcellerna i frontalloben.
Modern mänsklig TKTL1, men inte Neandertal TKTL1, leder till fler neuroner i embryonala musneocortex
Anneline Pinson, huvudförfattaren till studien publicerad i Science och forskare i gruppen Wieland Huttner, bestämde sig för att undersöka betydelsen av denna förändring av en aminosyra för neocortexutveckling. Anneline och hennes kollegor introducerade antingen den moderna människan eller den neandertaliska varianten av TKTL1 i neocortex hos musembryon.
De observerade att basala radiella gliaceller, den typ av neokortikala progenitors som tros vara drivkraften för en större hjärna, ökade med den moderna mänskliga varianten av TKTL1 men inte med Neandertalvarianten. Som en konsekvens innehöll hjärnan hos musembryon med den moderna mänskliga TKTL1 fler neuroner.
Fler neuroner i frontalloben hos moderna människor
Efter detta undersökte forskarna relevansen av dessa effekter för mänsklig hjärnans utveckling. För detta ändamål ersatte de arginin i modern mänsklig TKTL1 med lysin som är karakteristisk för Neandertal TKTL1, med hjälp av mänskliga hjärnorganoider - organliknande miniatyrstrukturer som kan odlas från mänskliga stamceller i cellodlingsrätter i labbet och som efterliknar aspekter av tidig utveckling av mänsklig hjärna.
"Vi fann att med Neandertal-typen av aminosyra i TKTL1 producerades färre basala radiella gliaceller än med den moderna mänskliga typen och som en konsekvens också färre neuroner", säger Anneline Pinson. "Detta visar oss att även om vi inte vet hur många neuroner neandertalhjärnan hade, kan vi anta att moderna människor har fler neuroner i hjärnans frontallob, där TKTL1-aktiviteten är högst, än neandertalarna."
Forskarna fann också att modern mänsklig TKTL1 verkar genom förändringar i ämnesomsättningen, specifikt en stimulering av pentosfosfatvägen följt av ökad fettsyrasyntes. På detta sätt tros den moderna mänskliga TKTL1 öka syntesen av vissa membranlipider som behövs för att generera den långa processen av basala radiella gliaceller som stimulerar deras proliferation och därför för att öka neuronproduktionen.
"Denna studie antyder att produktionen av neuroner i neocortex under fosterutvecklingen är större hos moderna människor än den var hos neandertalarna, särskilt i frontalloben", sammanfattar Wieland Huttner, som ledde studien. "Det är frestande att spekulera i att detta främjade moderna mänskliga kognitiva förmågor associerade med frontalloben." + Utforska vidare
