Samarbetande forskare har upptäckt en koppling mellan malariaparasiters förmåga att utveckla resistens mot malarialäkemedel – specifikt artemisinin (ART) – genom en cellulär process som kallas transfer ribonukleinsyra (tRNA) modifiering. tRNA-modifiering är en mekanism som tillåter celler att reagera snabbt på stress genom att förändra RNA-molekyler i en cell.

Denna upptäckt främjar förståelsen av hur malariaparasiter reagerar på läkemedelsinducerad stress och utvecklar resistens och banar väg för utveckling av nya läkemedel för att bekämpa resistens.

Malaria är en myggburen sjukdom som drabbade 249 miljoner människor och orsakade 608 000 dödsfall globalt 2022. ART-baserade kombinationsterapier, som kombinerar ART-derivat med ett partnerläkemedel, är förstahandsbehandlingar för patienter med okomplicerad malaria.

ART-föreningen hjälper till att minska antalet parasiter under de första tre dagarna av behandlingen, medan partnerläkemedlet eliminerar de återstående parasiterna. Plasmodium falciparum (P. falciparum), den dödligaste arten av Plasmodium som orsakar malaria hos människor, utvecklar dock partiell resistens mot ART. Detta partiella motstånd är utbrett över Sydostasien och har nu upptäckts i Afrika.

I en artikel med titeln "tRNA modifiering omprogrammering bidrar till artemisininresistens i Plasmodium falciparum", publicerad i Nature Microbiology , forskare från Antimicrobial Resistance Interdisciplinary Research Group vid Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), MIT:s forskningsföretag i Singapore, i samarbete med Massachusetts Institute of Technology (MIT), Columbia University Irving Medical Center och Nanyang Technological University, Singapore, dokumentera den nya upptäckten – en förändring i ett enda tRNA, en liten RNA-molekyl som är involverad i att översätta genetisk information från RNA till protein, ger malariaparasiten förmågan att övervinna drogstress.

Studien beskriver hur tRNA-modifiering kan förändra parasitens svar på ART och hjälpa den att överleva ART-inducerad stress genom att ändra dess proteinuttrycksprofil, vilket gör parasiten mer resistent mot läkemedlet. ART partiell resistens orsakar en försening i utrotningen av malariaparasiter efter behandling med ART-baserade kombinationsterapier, vilket gör dessa terapier mindre effektiva och mottagliga för behandlingsmisslyckande.

"Malarias växande läkemedelsresistens mot artemisinin, det nuvarande sista linjens antimalarialäkemedel, är en global kris som kräver nya strategier och terapier. Mekanismerna bakom denna resistens är komplexa och mångfacetterade, men vår studie avslöjar en kritisk koppling. Vi fann att parasitens Förmågan att överleva en dödlig dos av artemisinin är kopplad till nedregleringen av en specifik tRNA-modifiering. Denna upptäckt banar väg för nya strategier för att bekämpa detta växande globala hot, säger Jennifer L. Small-Saunders, biträdande professor i medicin vid avdelningen. of Infectious Diseases vid CUIMC och första författare till artikeln.

Forskarna undersökte rollen av epitranskriptomik - studien av RNA-modifieringar i en cell - för att påverka läkemedelsresistens i malaria genom att utnyttja den avancerade teknologin och teknikerna för epitranskriptomisk analys som utvecklats vid SMART. Detta involverar isolering av RNA av intresse, tRNA, och användning av masspektrometri för att identifiera de olika modifieringar som finns.

De isolerade och jämförde de läkemedelskänsliga och läkemedelsresistenta malariaparasiterna, av vilka några behandlades med ART och andra lämnades obehandlade som kontroller. Analysen avslöjade förändringar i tRNA-modifieringar av läkemedelsresistenta parasiter, och dessa modifieringar var kopplade till den ökade eller minskade translationen av specifika gener i parasiterna.

Den förändrade translationsprocessen visade sig vara den underliggande mekanismen för den observerade ökningen av läkemedelsresistens. Den här upptäckten utökar också vår förståelse för hur mikrober och cancerceller utnyttjar den normala funktionen av RNA-modifieringar för att motverka de toxiska effekterna av läkemedel och andra terapier.

"Vår forskning, den första i sitt slag, visar hur tRNA-modifiering direkt påverkar parasitens resistens mot ART, vilket lyfter fram den potentiella inverkan av RNA-modifieringar på både sjukdom och hälsa. Även om RNA-modifieringar har funnits i årtionden, har deras roll i att reglera cellulära processer. är ett framväxande område Våra resultat visar på betydelsen av RNA-modifieringar för forskarsamhället och den bredare betydelsen av tRNA-modifieringar för att reglera genuttryck, säger Peter Dedon, Co-Lead Principal Investigator vid SMART AMR, professor vid MIT och en av de. författare till tidningen.

"På SMART AMR ligger vi i framkant när det gäller att utforska epitranskriptomik inom infektionssjukdomar och antimikrobiell resistens. Epitranskriptomik är ett framväxande område inom malariaforskning och spelar en avgörande roll för hur malariaparasiter utvecklas och reagerar på stress", säger Peter Preiser, Co. -Lead Principal Investigator vid SMART AMR, professor i molekylär genetik och cellbiologi vid NTU Singapore och en av författarna till artikeln.

"Denna upptäckt avslöjar hur läkemedelsresistenta parasiter utnyttjar epitranskriptomiska stressresponsmekanismer för överlevnad, vilket är särskilt viktigt för att förstå parasitbiologi."

Forskningen lägger grunden för utvecklingen av bättre verktyg för att studera RNA-modifieringar och deras roll i resistens och samtidigt öppna nya vägar för läkemedelsutveckling. RNA-modifierande enzymer, särskilt de som är kopplade till resistens, är för närvarande understuderade och de är attraktiva mål för utvecklingen av nya och mer effektiva läkemedel och terapier.

Genom att hindra parasitens förmåga att manipulera dessa modifieringar kan läkemedelsresistens förhindras från att uppstå. Forskare vid SMART AMR strävar aktivt efter upptäckten och utvecklingen av småmolekylära och biologiska terapier som är inriktade på RNA-modifieringar i virus, bakterier, parasiter och cancer.

Mer information: Jennifer L. Small-Saunders et al, omprogrammering av tRNA-modifiering bidrar till artemisininresistens i Plasmodium falciparum, Nature Microbiology (2024). DOI:10.1038/s41564-024-01664-3

Journalinformation: Naturmikrobiologi

Tillhandahålls av Singapore-MIT Alliance for Research and Technology