Stamceller har den anmärkningsvärda förmågan att differentiera sig till ett brett spektrum av specialiserade celltyper. Denna potential bestäms främst av generna som uttrycks i dessa celler. Men de mekanismer som styr genuttrycket i stamceller är ännu inte helt klarlagda.
En nyckelfaktor i genreglering är Oct4, ett transkriptionsfaktorprotein som binder till specifika DNA-sekvenser och initierar avvecklingen av DNA, en process som kallas DNA-upptagning. Denna avveckling tillåter andra proteiner att komma åt DNA:t och aktivera genuttryck.
"För att få insikter i de molekylära mekanismerna bakom Oct4:s förmåga att packa upp DNA, utförde vi omfattande molekylära simuleringar", förklarar professor Mitsunori Takagi, senior författare till studien publicerad i tidskriften Nucleic Acids Research.
Forskargruppen använde en kombination av atomistiska och grovkorniga simuleringar för att fånga dynamiken i Oct4 när den interagerade med DNA. Atomistiska simuleringar ger en mycket detaljerad bild av systemet på atomnivå, medan grovkorniga simuleringar möjliggör simulering av längre tidsskalor.
Simuleringarna avslöjade att Oct4 först binder till DNA-duplexet med hjälp av dess POU-domän, ett DNA-bindande motiv, och sedan infogar en killiknande struktur i DNA:t, vilket får det att lindas upp. Denna avvecklingsprocess stabiliseras ytterligare av ytterligare interaktioner mellan Oct4 och DNA-ryggraden.
"Våra simuleringar ger en heltäckande bild av den stegvisa DNA-upptagningsprocessen som initierades av oktober 4", säger docent Masaki Sasai, en annan författare till studien. "Denna kunskap kan vara avgörande för att utveckla strategier för att manipulera genuttryck i stamceller för terapeutiska ändamål."
Att förstå mekanismerna för uppackning av DNA senast 4 oktober kan bana väg för utvecklingen av läkemedel som kan modulera denna process och kontrollera genuttryck i stamceller. Detta kan ha betydande konsekvenser för regenerativ medicin, vilket möjliggör exakt differentiering av stamceller till önskade celltyper för transplantation och vävnadsreparation.
Framöver planerar forskarna att ytterligare förfina sina simuleringar för att undersöka effekterna av ytterligare proteiner och cellulära faktorer på DNA-avveckling senast 4 oktober. De syftar också till att utforska potentialen av att använda små molekyler för att modulera denna process och kontrollera genuttryck i stamceller.
