Av Robert Sanders, Media Relations | 12 november 2021
Forskare från UC Berkeley har modellerat interaktionerna på atomnivå mellan SARS-CoV-2-spikproteinet och den mänskliga ACE2-receptorn, såväl som antikroppar som riktar sig mot spikeproteinet och förhindrar infektion. (Kredit:Jason McLellan Laboratory/University of Texas at Austin)
En superdator vid National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) hjälpte forskare vid University of California, Berkeley, att visualisera och studera hur spikproteinet på ytan av SARS-CoV-2-viruset fäster till ett receptorprotein på mänskliga celler och hur olika antikroppar blockerar den interaktionen.
Simuleringarna visade, något oväntat, att spikproteinet i den mycket infektiösa Delta-varianten - den dominerande stammen i USA och stora delar av världen vid tidpunkten för studien - är särskilt bra på att binda till den mänskliga ACE2-receptorn, som fungerar som inkörsporten för viruset att komma in i mänskliga celler.
Forskarna observerade dock också att antikroppar framkallade av både infektion med SARS-CoV-2 och de nuvarande, mRNA-baserade vaccinerna, som de som tillverkas av Pfizer, Moderna och BioNTech, neutraliserar Delta-varianten lika bra som de gör andra varianter, inklusive den ursprungliga stammen som dök upp i Wuhan, Kina, i slutet av 2019.
"Människor har antagit att Delta-varianten är mer smittsam eftersom spikproteinet är bättre på att binda till ACE2, och det kan vara sant, men våra simuleringar visar att det inte är hela historien", säger studieledaren Rommie Amaro, professor vid UC Berkeley. kemi och bioteknik och en utredare från Howard Hughes Medical Institute. "Förutom hur spikproteinet binder ACE2, måste du överväga hur antikroppar och andra delar av immunsystemet slår tillbaka."
Teamet publicerade sina resultat i tidskriften Nature Structural and Molecular Biology. Motsvarande författare är Amaro och hennes tidigare postdoktor, Jose Manuel Flores-Solis, nu biträdande forskare vid University of Texas i Austin.
Simuleringar utförda på DOE:s NERSC superdator Cori
För att få en bild på atomär nivå av hur spikproteinet interagerar med ACE2-receptorn och antikroppar, simulerade forskarna först de molekylära strukturerna hos spikeproteinet, receptorn och flera klasser av antikroppar. De gjorde detta med hjälp av kristallstrukturerna av spikproteinet, ACE2-receptorn och flera av antikropparna, som hade bestämts av andra forskare.
De "dränkte" sedan spikproteinet i ett lipiddubbelskikt, ett fettmembran som det som kapslar in SARS-CoV-2-viruset, och simulerade hur spikeproteinet rörde sig runt och interagerade med vattenmolekyler och andra molekyler på lipidens yta dubbelskikt. Detta gjorde det möjligt för dem att bestämma de olika konformationerna som spikproteinet kunde anta och hur tätt spikproteinet band till ACE2-receptorn.
"Spikeproteinflexibilitet är viktigt, eftersom spikproteinets olika konformationer avgör vilka antikroppar som kan binda till det," sa Amaro.
Forskarna utförde många simuleringar och tittade på hur väl olika varianter av spikproteinet fäster till den mänskliga ACE2-receptorn, hur olika klasser av antikroppar binder till spikeproteinet och hur effektiva olika antikroppskombinationer är på att binda till och neutralisera spikeproteinet.
För att utföra så många simuleringar använde teamet kraftfulla datorresurser vid NERSC i Berkeley, inklusive superdatorn Cori.
Delta-stam binder bättre, men antikroppar neutraliserar den lika bra
En av de viktigaste sakerna de lärde sig är att spikproteinet i Delta-varianten binder hårdare till den mänskliga ACE2-receptorn än spikproteinet från den ursprungliga SARS-CoV-2-stammen. Detta är förmodligen en av anledningarna till att Delta-varianten är så smittsam.
Teamet fann också att de flesta klasser av testade antikroppar var lika effektiva på att binda till och neutralisera Delta-varianten som de var på att neutralisera den ursprungliga stammen. De anmärkningsvärda undantagen var antikroppar som riktar sig mot en del av spikproteinet som kallas den N-terminala domänen. Dessa antikroppar var mindre effektiva på att binda till Delta-varianten, och detta försvagade deras förmåga att neutralisera den. Lyckligtvis är de flesta antikroppar i kroppens immunsvar och de flesta av de som induceras av COVID-19-vaccinerna riktade mot andra regioner av spikeproteinet som inte varierar mycket mellan Delta-varianten och tidigare varianter.
"I allmänhet stöder våra resultat fortsatt användning av de för närvarande godkända mRNA-baserade vaccinerna, även i närvaro av Delta-varianten, eftersom de framkallar antikroppar som verkar neutralisera Delta-varianten med liknande styrka som de gör andra varianter," forskarna skrev.
Medförfattare till uppsatsen inkluderar tidigare postdoktorala UC Berkeley-forskare Alexander Pak, nu biträdande professor vid avdelningen för molekylär medicin och genetik vid University of South Florida, och Daniel Wrapp, nu biträdande professor i biokemi vid University of Arizona. Andra medförfattare är forskare vid UC San Francisco och University of Colorado, Boulder.
Detta arbete stöddes av anslag från National Institutes of Health (R01AI093984-07S1, U54HG007013 och R01AI093984), California Initiative on Precision Medicine vid UC San Francisco och UC Berkeley Department of Bioengineering. Användningen av beräkningsresurserna vid NERSC stöddes av Office of Science vid U.S. Department of Energy enligt kontraktsnummer DE-AC02-05CH11231.
