1. Molekylära chaperoner :Neuroner uttrycker olika molekylära chaperoner som hjälper till med vikning, sammansättning och stabilisering av nysyntetiserade proteiner. Dessa chaperoner, såsom värmechockproteiner (HSP) och proteindisulfid-isomeraser (PDI), hjälper till att förhindra felveckning och aggregering av proteiner.
2. ER-associerad proteinnedbrytning (ERAD) :Endoplasmatiska retikulum (ER) är den primära platsen för proteinsyntes och veckning i neuroner. ERAD är en kvalitetskontrollväg som identifierar och tar bort felveckade proteiner från akuten. Felveckade proteiner retrotranslokeras från ER till cytoplasman, ubiquitineras och bryts sedan ned av proteasomen.
3. Autofagi :Autofagi är en cellulär process som involverar nedbrytning och återvinning av cellulära komponenter, inklusive felveckade proteiner. Neuroner använder autofagi för att eliminera långlivade proteiner och skadade organeller. Två huvudformer av autofagi är makroautofagi och chaperone-medierad autofagi (CMA). I makroautofagi sekvestreras felveckade proteiner i dubbelmembranvesiklar som kallas autofagosomer, som sedan smälter samman med lysosomer för nedbrytning. CMA riktar sig specifikt mot lösliga felveckade proteiner för nedbrytning av chaperoner och lysosomer.
4. Ubiquitin-Proteasom System :Ubiquitin-proteasomsystemet är en cellulär väg som ansvarar för nedbrytningen av felveckade och skadade proteiner. I neuroner märks felveckade proteiner med ubiquitin, en liten proteinmodifierare, av specifika enzymer som kallas E3 ubiquitinligaser. Ubiquitinerade proteiner känns sedan igen och bryts ned av proteasomen, ett stort proteinkomplex som bryter ner proteiner till små peptider.
5. Proteinhomeostasnätverk :Neuroner har integrerade nätverk som koordinerar proteinveckning, kvalitetskontroll och nedbrytningsvägar. Dessa nätverk involverar olika stresskänsliga transkriptionsfaktorer, såsom värmechockfaktor 1 (HSF1), och signalvägar som reglerar uttrycket av chaperoner, ERAD-komponenter och autofagirelaterade proteiner.
6. Neuronala stressreaktioner :Neuroner kan aktivera specifika stressreaktioner för att klara av felvikt proteinackumulering. Dessa svar inkluderar det oveckade proteinsvaret (UPR) och det integrerade stresssvaret (ISR), som syftar till att återställa proteinhomeostas, minska felveckning och förhindra celldöd.
Dysreglering av dessa proteinkvalitetskontrollmekanismer kan leda till ackumulering av felveckade proteiner och bidra till utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers och Parkinsons sjukdomar. Att förstå hur nervceller kontrollerar felveckade proteiner ger insikter för terapeutiska strategier som syftar till att förhindra eller vända felveckning av proteiner och neurodegeneration.
