Ett internationellt forskarlag har dechiffrerat mekanismen genom vilken svampen Cryptococcus neoformans är resistent mot svampspecifika läkemedel. Det är en jästliknande svamp som kan infektera människor. Specifika läkemedel, som kallas antimykotika, finns tillgängliga för behandling, men de fungerar inte alltid - ett fenomen som liknar antibiotikaresistens. Ett team från Duke University i USA och Ruhr-Universität Bochum (RUB) har använt genetiska, bioinformatiska och mikrobiologiska tekniker för att dechiffrera mekanismen bakom denna resistens. De beskriver det i tidskriften Nature Microbiology , publicerad online den 2 augusti 2022.

"Resultaten är mycket relevanta för att bekämpa svampinfektioner i klinisk praxis, veterinärmedicin och jordbruk", säger professor Ulrich Kück, seniorprofessor i allmän och molekylär botanik vid RUB. Han samarbetade för projektet med Bochum-forskaren Dr. Tim Dahlmann och teamet som leds av professor Dr. Joe Heitman, som för närvarande är baserad vid Duke University i North Carolina och har varit gästprofessor vid RUB vid flera tillfällen.

Antalet svampinfektioner ökar

"På västra halvklotet ökar antalet personer med nedsatt immunförsvar, eftersom den förväntade livslängden ökar snabbt och behandling med immunsuppressiva medel efter organtransplantationer blir allt vanligare", förklarar Ulrich Kück. "Detta är förknippat med en ökning av svampinfektioner."

Cryptococcus neoformans är en av de mest betydande mänskliga patogena svamparna som är ansvarig för så kallad kryptokokkos. Det utlöser akuta infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar; och dödligheten kan vara så hög som 70 procent. Det beror på att svampstammar som är resistenta mot läkemedlen ofta utvecklas på sjukhus, vilket försvårar behandlingen. Hittills var det oklart vilka cellulära och genetiska mekanismer som leder till denna resistens.

Så kallade transposoner var dock kända för att spela en roll i motstånden. Transposoner är hoppande gener, det vill säga DNA-segment som kan ändra sin position i arvsmassan och därmed påverka geners funktion. Om ett transposon hoppar in i en gen som är avgörande för känsligheten för ett läkemedel, är det möjligt att resistens uppstår. Transposonernas rörlighet styrs av regulatoriska RNA, så kallade small interfering RNA, eller siRNA för kort.

RNA-mekanism orsakar resistens

I sin nuvarande studie upptäckte forskarna genmutationer i resistenta isolat som ledde till att siRNA-kontrollen stängdes av. Genom att introducera en intakt kopia av genen var det möjligt att återställa siRNA-kontrollen; som ett resultat kunde forskarna hindra transposonerna från att hoppa och belysa orsaken till resistens. På grund av sin ringa storlek är gensegmenten som kodar för siRNA inte lätta att hitta i genomet. Tim Dahlmann lyckades lokalisera dem med speciella bioinformatiska analyser. Genom att identifiera resistensmekanismerna kommer det att vara möjligt att använda dem för behandling av mykoser hos människor i framtiden.