En cellbiolog vid The Scripps Research Institute (TSRI) har identifierat den molekylära motorn som RNA-virus använder för att kopiera sig själva. Upptäckten, som också avslöjar en akilleshäl av dessa patogener, kan leda till utvecklingen av behandlingar som är effektiva mot ett brett spektrum av RNA-virus.

Fynden beskrivs i numret 10 maj 2018 av tidskriften _Cell_.

"Det som är riktigt spännande med den här upptäckten är att den förklarar varför det RNA-beroende RNA-polymeraset är så ineffektivt", säger TSRI docent Erica Ollmann Saphire. "Nu när vi känner till den molekylära grunden för denna ineffektivitet kan vi föreställa oss att designa läkemedel för att utnyttja denna svaghet och stoppa replikering av RNA-virus helt och hållet."

RNA-virus, som inkluderar influensavirus, ebolavirus och zikavirus, kapar en cells molekylära maskineri för att göra kopior av sig själva. När de gör det producerar de tusentals exemplar som inte är helt identiska.

Denna oprecision är avgörande för överlevnaden av RNA-virus, sa Saphire, eftersom det tillåter dem att snabbt utvecklas. Det hindrar också människor från att få livslång immunitet mot många av dem, som influensa.

Teamet gjorde denna upptäckt genom att använda kryo-elektronmikroskopi för att fånga bilder av det molekylära maskineriet i aktion. De såg att den RNA-beroende RNA-polymerasmotorn är benägen att stanna.

När motorn stannar pausar den i några sekunder tills en annan molekyl tar av den och låter den fortsätta att röra sig. Denna "molekylära dragkamp" förklarar ineffektiviteten i replikeringsprocessen.

Saphire och hennes kollegor upptäckte också att den molekylära motorn regleras av två zinkfingrar, som är små proteinstrukturer som binder till zinkatomer.

"Om du genetiskt muterar endera zinkfingret, går motorn i överväxel och replikeringsprocessen påskyndar dramatiskt," sa Saphire. "Så zinkfingrarna fungerar som bromsar för replikering, vilket tyder på att de kan vara ett attraktivt mål för nya läkemedel."

Konsekvenser för läkemedelsdesign

Forskarna tror att läkemedel för att blockera zinkfingerregulatorerna för RNA-virus kan vara effektiva behandlingar för en lång rad av dessa patogener.

"Jag tror inte att vi kan rikta in oss på alla RNA-virus med ett enda läkemedel, men vi kanske kan rikta in oss på familjer av virus med en viss hämmare", säger Saphire. "Det skulle vara ett viktigt steg mot att utveckla bredspektrum antivirala läkemedel som kan rädda liv och minska hotet om pandemier."

Förutom Saphire, författarna till uppsatsen, "Cryo-EM Structure of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase," inkluderar första författaren Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson och Daniel I. Soukup från TSRI; Erica N. Olson, Robert P. Henderson och Christopher B. Burd vid University of Texas Southwestern Medical Center; Matthew T. Dougherty och David W. Heinz från University of Pennsylvania; och Karissa A. Johnson och Pei-Yong Shi från University of Texas Medical Branch.

Forskningen stöddes av National Institutes of Health (bidrag R01 AI121966, R01 AI120694 och R37 AI106547), Welch Foundation, Defense Threat Reduction Agency och Texas A&M Institute for Pre-Pandemic Preparedness.