1. Kalciuminflöde och aktivering av kalpain: Neuronal aktivitet leder till ett inflöde av kalciumjoner (Ca2+) till neuroner. Höga nivåer av Ca2+ aktiverar calpain, ett kalciumberoende proteas. Calpain kan klyva APP och generera mindre fragment, inklusive amyloid-beta (Aβ), som är den primära komponenten i amyloidplack vid Alzheimers sjukdom.
2. Aktivering av proteinkinaser: Neuronal aktivitet utlöser också aktiveringen av olika proteinkinaser, såsom mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) och cyklinberoende kinas 5 (CDK5). Dessa kinaser fosforylerar APP och andra proteiner involverade i APP-bearbetning, vilket påverkar APP-klyvning och Aβ-produktion.
3. Reglering av BACE1-aktivitet: Beta-site APP-klyvande enzym 1 (BACE1) är ett nyckelenzym som initierar klyvningen av APP, vilket leder till produktion av Aβ. Neuronal aktivitet kan modulera BACE1-aktivitet genom olika mekanismer, inklusive aktivering av proteinkinaser och förändringar i genuttryck.
4. Synaptisk aktivitet och APP-metabolism: Synaptisk aktivitet, som involverar kommunikationen mellan neuroner, påverkar APP-metabolismen. Höga nivåer av synaptisk aktivitet kan öka APP-uttryck och bearbetning, medan låga nivåer kan minska APP-klyvning och Aβ-produktion.
5. Neurotransmittorinblandning: Neurotransmittorer, de kemiska budbärarna som underlättar kommunikationen mellan neuroner, är också inblandade i APP-klyvning. Till exempel kan glutamat, den primära excitatoriska neurotransmittorn i hjärnan, öka APP-klyvning och Aβ-produktion genom aktivering av NMDA-receptorer.
Det är viktigt att notera att de exakta mekanismerna som kopplar neuronaktivitet till APP-klyvning och Alzheimers proteinproduktion fortfarande inte är helt klarlagda och förblir ett aktivt forskningsområde. Dessutom, även om neuronaktivitet kan bidra till Alzheimers sjukdomspatologi, är det sannolikt ett komplext samspel av genetiska, miljömässiga och åldrande faktorer som i slutändan leder till utveckling och progression av sjukdomen.
