Northwestern Medicine-forskare har avslöjat vilken roll aminoterminal metylering spelar i ett specifikt protein i centromeren, ett område av kromosomen som är viktigt vid celldelning, och hur dysregleringen av detta protein kan påverka utvecklingen av cancerceller. Metylering av aminosyras sidokedjor är väldokumenterad, men aminoterminal metyleringens roll är mycket mindre väl förstådd.

Publicerad i Naturkommunikation , studien visade denna posttranslationella modifiering av proteinet, centromere protein A (CENP-A), skiljer det från ett liknande protein som finns i resten av kromosomen. CENP-A är en typ av histon, ett protein med DNA lindat runt det, och specificerar placeringen av centromeren i kärnan.

Huvudförfattare Daniel Foltz, '01 doktorsexamen, docent i biokemi och molekylär genetik, och hans team genomförde funktionella analyser av ändringarna på CENP-A, som de tidigare hade identifierat.

"Det är intressant eftersom det här är en ny typ av modifieringar på histoner och för att vi kan gå in och verkligen visa vilken funktion som förmedlas av den aminoterminala metyleringen, som inte tidigare har varit väldefinierad för denna typ av modifiering, Sa Foltz.

Utredarna upptäckte att CENP-A, när den är korrekt metylerad på sin aminoterminal, påverkar rekryteringen av CCAN -proteiner, som ingår i ett stort komplex av proteiner. De visade att en delmängd av komponenter i CCAN är beroende av denna metylering. När forskarna blockerade metylering från denna process, de observerade defekter i kromosomsegregation.

"Vi definierade verkligen en annan rekryteringsarm för CCAN -proteinerna än vad som har förståtts tidigare, Sa Foltz.

Överuttryck av CENP-A vid cancer

Nästa, forskarna studerade kännetecken för cancerceller, inklusive defekter i kromosomsegregering och spindelpolaritet. En bipolär spindel är avgörande för att lika separera kromosomer i två separata celler under celldelning. I cancerceller, defekter i spindeln leder till kromosomer som dras i flera riktningar och kan resultera i kromosombrott och genomisk instabilitet. Forskarna fann att minskningen av metyleringen av CENP-A driver denna process.

Foltz och de andra utredarna fann också att i frånvaro av tumörsuppressorproteinet p53, förlust av CENP-A-metylering främjar snabbare tumörbildning.

Nästa, Foltz och hans team vill studera hur tumörceller använder denna väg.

"Det vi har gjort i detta dokument är att konstruera denna defekt i celler för att se vad fenotypen är, "Foltz sa." Nästa fråga är vad som händer med CENP-A-metylering i cancerceller, och när CENP-A är överuttryckt, i vilken grad driver det genomisk instabilitet i cancer? "