John Innes Center-forskare är bland ett internationellt team som har upptäckt en ny klass av föreningar som riktar sig mot bakterier på ett unikt sätt.

JIC-teamet, tillsammans med forskare från GlaxoSmithKline och Sanofi, har rapporterat att den nya klassen av föreningar hämmar bakteriellt DNA-gyras och visar aktivitet mot vissa läkemedelsresistenta stammar i laboratoriet.

Antibiotika är en viktig komponent i modern klinisk vård, används för att förebygga och behandla bakterieinfektioner. Dock, beroendet av antibiotika och deras utbredda missbruk har lett till att bakteriella patogener utvecklat resistens mot ett allt bredare utbud av behandlingsalternativ.

Uppkomsten av multi-läkemedelsresistenta bakterier har lett till en markant ökning av antalet obehandlade infektioner, och att ta itu med detta problem utgör en av de stora globala utmaningarna som mänskligheten står inför.

Denna forskning, utförd av forskare från professor Tony Maxwells grupp vid John Innes Center och partners inom läkemedelsindustrin, rapporterades i Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ).

Professor Dale Sanders, Direktör för John Innes Center, sa, "Denna upptäckt belyser effekten av partnerskapsarbete mellan ledande läkemedelsföretag och våra innovativa växt- och mikrobiella forskare."

Samarbetsforskningen underlättades av ENABLE-konsortiet (European Gram-negative Antibacterial Engine), en del av det EU-finansierade Innovative Medicines Initiatives program "New Drugs for Bad Bugs" (ND4BB).

Den nya forskningen avslöjar att föreningarna hämmar ett bakteriellt enzym som kallas DNA-gyras på ett annat sätt än andra kända gyras-hämmare.

Professor Tony Maxwell, en projektledare i biologisk kemi vid John Innes Center, förklarade:

"Bakteriekromosomer är tätt lindade, men för att bakterieceller ska kunna replikera måste dessa spolar "varva ner" så att DNA-koden kan nås och kopieras. DNA -gyras skapar ett snitt i DNA:t, vilket gör att den kan rullas upp innan de avskurna ändarna återansluts. Detta skapar möjlighet för DNA-replikerande enzymer att komma åt DNA:t.

"Hämmande av DNA-gyras är dödligt för bakterien eftersom den inte längre kan replikera sitt DNA."

Föreningar som verkar på DNA-gyras är inte nya; faktiskt, en vanlig och extremt effektiv klass av befintliga antibiotika som kallas "fluorokinoloner" är bland ett antal antibiotika som gör just det.

Dock, de flesta antibiotika som verkar mot DNA -gyras fungerar på ett liknande sätt, vilket betyder att när bakterier utvecklar resistens mot en, de kan också vara resistenta mot andra i samma klass. Men de nyupptäckta föreningarna hämmar DNA-gyras på ett helt annat sätt.

Postdoktorn Dr Thomas Germe förklarade:"Tyvärr, många farliga bakterier har redan utvecklat resistens mot fluorokinoloner, så dessa kanske inte lyckas med att behandla vissa resistenta infektioner." Efter screening av en samling av föreningar, en förening - i detta skede känd som "Förening 1" - visade sig hämma DNA -gyras på ett nytt sätt. "

"Fluorokinoloner fungerar genom att blockera DNA -gyras vid den punkt där det interagerar med DNA. Förening 1, dock, stör inte DNA alls; snarare binder det till en "gångjärnsficka" på andra sidan av enzymets struktur, som hindrar enzymet från att svänga till rätt position för att göra sitt jobb."

Men upptäckten slutar inte där. Professor Maxwell sa:"Strukturanalys visade att om den kemiska strukturen av förening 1 modifierades något, det skulle passa tätare in i "gångjärnsregionen" av DNA-gyrasenzymet. Detta ledde till "förening 2", vilken är bättre DNA-gyrasinhibitor, Både föreningarna 1 och 2 förhindrar tillväxten av bakteriestammar som är resistenta mot fluorokinolonantibiotika i laboratoriet."

"Även om arbetet med denna föreningsserie stoppades på grund av toxicitet, denna upptäckt visar att vi kan fortsätta att identifiera nya föreningar som arbetar i partnerskap med läkemedelsindustrin och den understryker vikten av samarbete, inklusive europeiskt finansierat samarbete."